201761. lajstromszámú szabadalom • Eljárás karbapeném-származékok előállítására

53

HU 201761 B

54

(3S,4R)-3-[(R)-l-terc-Butil-dimetil-szilil-oxi-etil]-4-{[(S)-l-[N-(p-nitro-benzil-oxi-karbonil)-acetimidoil]-pirrolidin-3-il-tio]-karbonil-metil)-2-azetidinon előállítása

382 mg (1,01 mmól) 2(a). referenciapélda szerint előállított azetidinonszármazékot 10 ml vízmentes metilén-kloridban oldunk. Az oldathoz keverés közben szobahőmérsékleten 357 mg (1,10 mmól) (S)-3-merkapto-l-[N-(p-nitro-benzil-oxi-karbonil)-acetimidoil]-pirrolidint és katalitikus mennyiségű trietil-araint adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át állni hagyjuk, majd 3 órán át visszafolyatós hűtő alatt forraljuk. A reakció lejátszódása után az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot 40 ml etil-acetátban oldjuk, egymás után 2 x 10 ml vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. A magnézium-szulfátot leszűrjük és a szűrletből az etil-acetátot csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott olajos anyagot Lobar-oszlopon kromatografáljuk és etil-acetáttal eluáljuk. 514 mg (86,IX) cim szerinti azetidinonszármazékot kapunk.

Infravörös abszorpciós spektrum (KBr) Ouilcr1):

1600, 1640, 1690, 1760, 3050-3500. Magmágneses rezonancia spektrum (CDCb) á(ppm):

0,09 (6H, szingulett),

0,88 (9H, szingulett),

1,20 (3H, dublett, J=6,5 Hz),

2,29 (3H, szingulett),

1,5-2,5 (2H, multiplets,

2,7-3,03 (2H, multiplets,

3,3-4,4 (8H, multiplett),

5,18 (2H, szingulett),

6,27 (1H, széles szingulett),

7,52 (2H, dublett),

8,17 (2H, dublett).

2(c). referenciapélda

3. referenciapélda

(3S,4R)-3-[(R)-l-Hidroxi-etil]-4-[(fenil-tio)-karbonil-metil)~2-azetidinon előállítása

718 rag (3S,4S)-3-[(R)-l-hidroxi-etil]-4- -[(fenil-tio-etinil]-2-azetidinon 8 ml vízmentes metilén-kloriddal készült oldatához nitrogénatmoszférában, jeges hűtés és keverés közben 1,1 ml trifluor-ecetsavat adunk. A reakcióelegyet jeges hűtés mellett 30 percen át, majd szobahőmérsékleten 1,5 órán keresztül állni hagyjuk. Az elegyet ezután 2,44 g nátrium-hidrogén-karbonát, 15 ml viz és 30 ml etil-acetát elegyébe öntjük. Az elegyet nátrium-kloriddal telítjük, majd a szerves fázist elválasztjuk. A vizes fázist etil-acetáttal kétszer extraháljuk. A szerves fázist és az etil-acetátos extraktumokat egyesítjük és

a kapott oldatot egymás után vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és a maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk. Az eluálást ciklohexán és etil-acetát 1 : 3 térfogatarányú elegyével végezzük. 281 mg (36,5%) cim szerinti tioészterszármazékot kapunk. A termék olvadáspontja etil-acetát és hexán elegyéből végzett átkristályositás után 121,5-123,5 °C.

Infravörös abszorpciós spektrum (KBr) ^Mitfcm'1):

1730.

Magmágneses rezonancia spektrum (deuterált aceton) é(ppm):

1,23 (3H, dublett, J=6 Hz),

2,77 (1H, szingulett),

2.8- 3,3 (3H, multiplett),

3.8- 4,2 (2H, multiplett),

7,25 (1H, széles szingulett),

7,50 (5H, szingulett).

4(a). referenciapélda

(3S,4R)-3-[(R)-l-terc-Butil-dimetil-szilil-oxi-e til]-l-[ l-(p-ni tro- benzil-oxi-karbonil)-2-metil-prop-l-enil]~4-[(fenil-tio)-karbonil-metil]-2-azetidinon előállítása

86 mg (3S,4R)-3-[(R)-l-terc-butil-dimetil—szilil—oxi—etil )-1- [ ( R)-2-metil-1- (p-nitro-benzil-oxi-karbonil)-prop-l-enil]-4-[(fenil-tio)-karbonil-metil]-2-azetidinon 1,5 ml metilén-kloriddal készült oldatához 15 mg trietil-amint adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át állni hagyjuk, majd az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot benzol és etil-acetát 20 : 1 térfogatarányú elegyében oldjuk, majd 1 g szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk. 84 rag (98X) cim szerinti terméket kapunk, olaj formájában. Infravörös abszorpciós spektrum (CHCb) ^■axícm"1):

1750, 1715 (váll), 1625.

Fajlagos forgatóképesség [oC]25: +46° (c=l,32, kloroform).

Magmágneses rezonancia spektrum (CDCb) 4(ppm):

0,00 (3H, szingulett),

0,05 (3H, szingulett),

0,86 (9H, szingulett),

1.25 (3H, dublett, J=6 Hz),

2,00 (3H, szingulett),

2,20 (3H, szingulett),

2,90 (1H, kettős dublett, J=6 és 2,5 Hz),

2,95 (2H, dublett, J=6,5 Hz),

4,15 (1H, multiplett),

4,40 (1H, hármas dublett, J=6,5 és

2,5 Hz),

5.26 (2H, szingulett),

7,33 (5H, széles szingulett),

7,52 (2H, dublett),

8,17 (2H, dublett).

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

29