201759. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új kondenzált diazepinonok és ezeket tartalmazó gyógyszer- készítmények előállítására
3 HU 201759 B 4 hogy azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében X jelentése nitrogénatom, és a diazepin-gyürüvel szomszédos helyek szubsztituálatlanok, az inverzióhoz szükséges aktiválási energia olyan nagymértékben lecsökkent, hogy szobahőmérsékleten a diasztereomerek ki sem mutathatók, nem hogy preparative elkülöníthetők lennének. A találmány szerinti eljárással előállított, (I) általános képletű, aminoacilezett, kondenzált gyűrűs diazepinonok tehát legfeljebb két királis alkotóelemet tartalmazhatnak, amelyek közül az egyik konfigurációja szobahőmérsékleten esetleg nem stabil. Mindazonáltal azt mondhatjuk, hogy ezek a vegyületek diasztereomerekként és/vagy (+)- és (-)-enantiomerek formájában létezhetnek. Az egyes diasztereomereket azok eltérő fizikai-kémiai tulajdonságaik alapján, például alkalmas oldószerből történő frakcionált kristályosítással, nagynyomású-folyadékkromatográfiás, oszlopkromatográfiás vagy gázkromatográfiás eljárásokkal különíthetjük el. Az (I) általános képletű vegyületek racemátjainak felbontását ismert eljárások segítségével érhetjük el, például alkalmazhatunk optikailag aktiv savakat, igy (+)- és (-)-borkósavat vagy annak valamilyen származékát, például (+)- vagy (-)-diacetil-borkősavat, illetve (+)- vagy (-)-metil-hidrogén-tartarátot, valamint (+)-kámforszulfonsavat. Az optikai izomerek elválasztására általánosan alkalmazott eljárást követve, az (I) általános képletű racemátot valamilyen oldószerben az imént említett optikailag aktív savak valamelyikének ekvimoláris mennyiségével reagáltatjuk, majd a kapott kristályos diasztereomer sókat elválasztjuk, kihasználva azok eltérő oldékonyságát. Ezt a műveletet bármely oldószerben elvégezhetjük, amelyben a sók oldékonysága közötti különbség elegendő az elválasztáshoz. Célszerű metanolt vagy etanolt, illetve ezek elegyét, például 1:1 térfogatarányban alkalmazni. A diasztereomer sókat azután külön-külön vízben feloldjuk és valamilyen bázissal, például nátrium-karbonáttal vagy kálium-karbonáttal az oldatot semlegesítjük, miáltal a vegyület megfelelő (+)- vagy (-(-módosulatát szabad bázis formájában kapjuk meg. Az (I) általános képletű vegyületek valamely enantiomerjét, illetőleg két optikailag aktiv diasztereomerből álló keverékét úgy is előállíthatjuk azonban, hogy az előzőekben mér ismertetett szintéziseket a (III), illetve (B) általános képletű vegyületeknek csak egyik enantiomerjéből kiindulva hajtjuk végre. A (II) általános képletű halogén-acil-vegyületeket ismert eljárásokkal (lásd: 4 550 107 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás) állítjuk elő. A (III) általános képletű köztitermékek szintézise a szakterület művelői előtt általánosan ismert, igy például könnyen előállíthatjuk azokat a megfelelő pirrolidinkarbonsav-(alkil-amid) redukciójával, amit litium-(tetra-hidrido-aluminát)-tal vagy diboránnal végezhetünk. A találmány tárgya továbbá eljárás hatóanyagként egy vagy több, (I) általános képletű, kondenzált gyűrűs diazepinont, illetve azok valamely fiziológiásán elviselhető sóját tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. Az (I) általános képletű vegyületeket önmagában ismert módon alakíthatjuk a szokásos gyógyászati készítmények valamelyikévé, ami lehet például oldat, kúp, tabletta, drazsé, kapszula vagy tea formájában bevehető gyógyszer. A napi dózis általában 0,02 és 5 mg/kg, előnyösen 0,02 és 2,5 mg/kg között lehet, de legvalószínűbb a testtömegkilogrammonként 0,05 és 1,0 g közötti dózis, amelyet több, előnyösen legfeljebb 3 részre osztva adunk a beLegnek a kívánt hatás elérése céljából. Az (I) általános képletű, bázikus csoporttal szubsztituált, kondenzált gyűrűs diazepinonok, illetve savaddiciós sóik értékes fiziológiás tulajdonságokat mutatnak. Különösen figyelemre méltó a szivfrekvenciára gyakorolt előnyös hatásuk, és mivel a gyomorsav- és nyálelválasztást nem gátolják, továbbá nem okoznak pupillatágulatot, mint vagustónust befolyásoló ritmusszabályozók a bradikardia és bradiaritmia kezelésére alkalmasak mind a humán, mind az állatorvosi gyakorlatban. Ezenkívül a vegyületek egy része a perifériás szervekre, mindenekelőtt a hörgőkre, a hólyagra és vastagbélre kifejtett görcsoldó hatást is mutat. A vegyületek gyógyászati alkalmazása szempontjából különösen fontos, hogy rendkívül kedvezően alakul egyrészt a szívritmust fokozó előnyös hatás, másrészt az antikolinerg hatású gyógyszerek esetében fellépő, nemkívánatos, a pupillatágulatra, továbbá a könny-, nyál- és gyomorsav-elválasztásra gyakorolt hatás viszonya. Az alábbi kísérletek bizonyítják, hogy a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek e tekintetben meglepően előnyös tulajdonságúak. A) A muszkarin receptorokhoz való kötődés vizsgálata Az ICso értékek meghatározása in vitro kísérletekben A szerveket 180-220 g testtömegű, hím Sprague-Dawley patkányokból nyertük. A szív, az állkapocs alatti szövetek, valamint az agykéreg kivétele után azokkal minden műveletet jéghideg HEPES-sósav pufferelegyben (pH=7,4; 100 uM nátrium-klorid; 10 pM raagnézium-klorid) végeztünk. A szívet egészben vettük ki, ollóval feldaraboltuk, és mint a többi szervet is, Potter-féle berendezésben homogenizáltuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
