201759. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új kondenzált diazepinonok és ezeket tartalmazó gyógyszer- készítmények előállítására
1 HU 201759 B 2 A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletü, új kondenzált gyűrűs diazepinonok, valamint a vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.. Az (I) általános képletben X jelentése raetincsoport vagy nitrogénatom; A1 és A2 jelentése 1-4 szénatomos, egyenes láncú alkiléncsoport; R1 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, R2 jelentése 1-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, és ha X nitrogénatom, B jelentése (S) vagy (W) általános képletű, kétértékű csoport, amelyekben R5 jelentése fluor-, klór- vagy brómatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, és Rlu 1-4 szénatomos alkilcsoport, illetve ha X metincsoport, B (V) vagy (U) képletü vagy (S) általános képletű csoport, amelyben R5 hidrogénatom. Fekélygétló, illetve gyomornedv-elválasztást gátló hatású, kondenzált gyűrűs diazepinonok az EP-A-0 039 519 és 0 057 428, valamint az US-A 3 660 380, 3 691 159, 4 213 984 , 4 213 985, 4 210 648, 4 410 527, 4 424 225, 4 424 222 és 4 424 226 számú leírásokból mér ismertek. Az EP-A-0 156 919 számú leírásban közöltek szerint, újszerű amino-acil-csoport bevitelével a fent emlitett publikációkban megadottaktól eltérő, értékes farmakológiai tulajdonságokkal biró vegyületeket kapunk. A találmány szerinti kondenzált gyűrűs diazepinonok ezekhez a vegyületekhez képest is lényegesen jobb hatáserósségük és - orális beadás esetén - felszívódásuk révén tűnnek ki, miközben szelektivitásuk hasonló vagy kedvezőbb. Az (I) általános képletű vegyületek szerves vagy szervetlen savakkal fiziológiásán elviselhető sókat is képezhetnek, amelyek elóállitáaa része a találmány szerinti eljárásnak. Ilyen, a célnak megfelelő sav például a sósav, hidrogén-bromid, kénsav, raetil-hidrogén-szulfát, foszforsav, borkósav, fumársav, citromsav, maleinsav, borostyánkősav, glukonsav, almasav, p-toluolszulfonsav, metánszulfonsav vagy szulfaminsav. A találmány lényegének jobb megvilágítása céljából felsorolunk néhány, a találmány szerinti eljárással előállított vegyületet, amelyek - beleértve a szerves vagy szervetlen savakkal képzett, fiziológiásán elviselhető sóikat is - előnyös tulajdonságaiknál fogva kiemelkedő jelentőségűek: ll-[(N-metil-[2-(l-metil-pirroiidin-2-il)-etil]-amino]-acetil]-5,ll-dihidro-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on, 11- [ [ N-etil-[ 2-( l-metil-pirrolidin-2-il )-etill-amino]-acetil)-9-klór-5,ll-dihidro-6H-pirido-[2,3—bHl,4lbenzodiazepin-6-on és 5-UN-metil-[2-(l-metil-pirrolidin-2-il)-etill-amino]-acetil]-5,10-dihidro-llH-dibenzo[b,e][l,4]diazepin-ll-on. A találmány értelmében az (I) általános képletü, új, bázikus csoporttal szubsztituált kondenzált gyűrűs diazepinonokat úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő (II) általános képletü halogén-acil-szárraazékot - a képletben X, A1 és B jelentése a fenti, Hal jelentése klór-, bróm- vagy jódatom - egy (III) általános képletű aminnal - ahol az Rl, R2 és A2 szimbólumok jelentése az előzőekben megadott - reagáltatjuk. Az aminálást valamilyen inert oldószerben, -10 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten, előnyösen vagy legalább 2 mólegyenérték (III) általános képletű szekunder aminnal, vagy az utóbbi 1 és 2 mólegyenérték közötti mennyiségével, valamilyen adalék bázis jelenlétében végezzük. Oldószerként használhatunk például klórozott szénhidrogéneket, így metilén-dikloridot, kloroformot vagy etilén-dikloridot; nyílt láncú vagy ciklusos étereket, így dietil-étert, tetrahidrofuránt vagy dioxánt; aromás szénhidrogéneket, így benzolt, toluolt, xilolt, klór-benzolt vagy piridint; alkoholokat, így etanolt vagy izopropil-alkoholt; ketonokat, igy acetont; valamint acetonitrilt, N,N-dimetil-formamidot vagy l,3-dimetil-2-imidazolidinont. Megfelelő adalék bázisok például a szerves tercier aminok, így a trietil-amin, N-metil-piperidin, dietil-anilin, piridin és 4- -(dimetil-amino)-piridin; vagy a szervetlen bázisok közül például az alkálifém- vagy alkáliföldfém-kar bonátok, -hidrogén-karbonátok, -hidroxidok vagy -oxidok. Adott esetben valamilyen alkálifém-jodid hozzáadásával meggyorsíthatjuk a reakciót. A reakcióidő a reagáltatandó (III) általános képletü amin mennyiségétől és jellegétől függően 15 perctől 80 óráig terjedő időtartam lehet. A kapott (I) általános képletű bázist ezt követően valamilyen savaddíciós sóvá, vagy a kapott savaddíciós sót szabad bázissá, illetve más, gyógyszerészetileg alkalmazható savaddiciós sóvá alakíthatjuk. A találmány szerinti eljárással előállított, (I) általános képletű, bázikus csoporttal szubsztituált, kondenzált gyűrűs diazepinonok, kiváltképpen azok, amelyek képletében B egy (U) képletü, kétértékű csoportot jelent, legfeljebb két, egymástól független királis alkotóelemet tartalmazhatnak. Az oldalláncban található aszimmetriás szénatomon kívül maga az acilezett triciklus, amely két tükörképi formában fordulhat elő, tekinthető egy további királis alkotóelemnek. A triciklus természetétől függ, hogy az inverzió energiagátja elég magas-e ahhoz, hogy az egyes izomerek szobahőmérsékleten stabilisak, vagyis elkülöníthetők legyenek. Azt találtuk, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
