201758. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új kondenzált diazepinonok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
9 HU 201758 B 10 A farmakológiái vizsgálatok eredményeit összefoglaló 2. és 3. táblázat adatai mutatják, hogy - teljes összhangban a receptorkötödési vizsgálatok eredményeivel - a vizsgált vegyúletek a szívfrekvenciát már olyan dózisszinten fokozzák, amelynél a nyálelválasztásra gyakorolt gátló hatás még egyáltalán nem jelentkezik. Mindezeken túlmenően, a 3. táblázatba foglalt farmakológiai adatok arra is utalnak, hogy meglepően nagy különbség tapasztalható a szív izomzata, illeLve a simaizmok reagálása tekintetében. A vizsgált vegyúletek hatáserósségüket tekintve lényegesen felülmúlják a már ismert E jelű hatóanyagot, ugyanakkor azonban a terápiás felhasználás szempontjából döntő jelentőségű szelektivitásukat megőrzik. Ez azzal a kedvező következménnyel jár, hogy a betegeket csak kisebb dózisokkal szükséges terhelni, és Így a muszkarinszerű mellékhatások megjelenésének veszélye csökken. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket a szervezet jól tolerálja, olyannyira, hogy a farmakológiai vizsgálatok során toxikus mellékhatásokra utaló tüneteket még a legmagasabb dózisok esetében sem lehetett észlelni. A találmány szerinti eljárást az alábbi példákkal kívánjuk még jobban megvilágítani. A példákban szereplő valamennyi vegyületnek az elementáranalizise megfelelő volt, és a szerkezetüket infravörös színképpel, ultraibolya- és ■R-NMR-spektrumokkal, továbbá sok esetben tömegspektrumokkal is bizonyítottuk. 1. példa ll-{[N-Metil-(2-/l-meUl-piperidin-2-il/-eti])-amino]-acetil}-5,ll-dihidro-6H-pirido[2,3-bJ[ l,4]benzodiazepin-6-on 5,7 g (0,02 mól) ll-(klór-acetil)-5,ll-dihidro-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on, 2,8 ml trietil-amin és 50 ml N,N-dimetil-formamid elegyéhez cseppenként 3,1 g (0,02 mól) l-metil-2-[2-(metil-amino)-etil]-piperidint adunk, majd 0,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük és bepároljuk a reakcióelegyet. A maradékot szilikagéllel töltött oszlopon, mozgó fázisként metilén-diklorid és metanol 9:1 térfogatarányű elegyét alkalmazva, kromatografáljuk. Az eluátumot betöményítjük, kálium-karbonát-oldattal elkeverjük és etil— -acetáttal extraháljuk, majd az oldószer elpárologtatósával keletkező kristályokat diizopropil-éter és etil-acetát elegyéből átkristályositjuk. A kitermelés 3,0 g, az elméletileg számítottnak 37%-a. A termék olvadáspontja 143-144 °C. 9-Klór-1 l-{[N-metil-(2-/l-metil-piperidin-2- -il/-etil)-amino]-acetil}-5,ll-dihidro-6H-pirido[2,3-b ][ 1,4 Jbenzodiazepin-6-on A vegyületet 9-klór-ll-(klór-acetil)-5,ll-dihidro-6H-pirido[2,3-b][ l,4]benzodiazepin-6-onból és l-metil-2-[2-(metil-amino)-etilj-piperidinból, az 1. példában leírtak szerint állítjuk elő. A kitermelés 12,5%-a az elméletinek, a termék olvadáspontja 183— -184 °C, ha etil-acetátból kristályosítjuk. 2. példa 3. példa ll-{[ (2-/l-Metil-piperidin-2-il/-etil)-aminoJ-acetil}-5,ll-dihidro-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on A vegyületet az 1. példában leírtak szerint eljárva, ll-(klór-acetil)-5,ll-dihidro-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-onból és 2- -(2-amino-etil)-l-metil-piperidinból állítjuk elő. A kitermelés az elméletinek 28%-a. Ciklohexánból kristályosítva a termék 123-125 °C-on olvad. 4. példa ll-{[(2-/l-Etil-piperidin-2-il/-etil)-metil-amino]-acetil}-5,ll-dihidro-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on 2,9 g (0,01 mól) ll-(klór-acetil)-5,ll-dihidro-6H-pirido[2,3-b][ l,4]benzodiazepin-6-on és 1,75 g (0,01 mól) l-etil-2-[2-(metil-amino)-etilj-piperidin 100 ml acetonitrillel készült oldatéhoz 3 g kálium-karbonátot adunk, a reakcióelegyet 2 óra hosszáig 60 °C-on keverjük, majd bepároljuk. A párlási maradékot vízzel elkeverjük és metilén-dikloriddal extraháljuk. A tisztítást oszlopkroinatográfiás eljárással, szilikagélen, mozgó fázisként etil-acetát, metanol és ammónium-hidroxid 70:30:3 térfogatarányű elegyét alkalmazva végezzük. Az eluátum bepárlésával keletkezett kristályokat diizopropil-éter és etil-acetát elegyéból kristályosítjuk ét, aminek eredményeképpen 1,26 g, 138-140 °C olvadáspontű terméket kapunk. A kitermelés 30%-a az elméletileg számítottnak. 5. példa 8-Metil-1 l-[[N-metil-(2-/l-metil - piperidin-2- -il/-etil)-animo]-acetil}-5,ll-dihidro-6H-pirido( 2,3-b J[l,4 Jbenzodiazepin-6-on A vegyületet a 4. példában megadott eljárással ll-(klór-acetil)-5,ll-dihidro-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-onból és 1-me-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
