201758. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új kondenzált diazepinonok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

HU 201758 B

8

3. Az acetilkolin hólyagra, hörgőkre és szívfrekvenciára gyakorolt hatásának gátlása tengerimalacokon

Altatott, tengerimalacoknak a vizsgálati anyag beadását követően, egyidejűleg mind intravénásán, mind intraarteriálisan 10 jug/kg acetilkolint fecskendeztünk be. A szivfrekvenciát testen kivüli elvezetéssel felvett elektrokardiogram segítségével, a légzési ellenállást Konzett és Rössler módszerével, a mütétileg feltárt húgyhólyag összehúzódását pedig közvetlenül regisztráltuk. Az ac ;tilkolinnak a vizsgált szervekre gyakorolt hatását a kísérleti anya :ok gátolják. A gátlás erősségét a dózis függvényében ábrázolva meghatároztuk a -log EDso értékeket, amelyek a 3. táblázatban találhatók.

A fent leirt vizsgálatokat például a következő vegyületekkel végeztük el:

A = ll-{[N-Metil-(2-/l-metil-piperidin-2-il/-etil)-amino]-acetil}-5,ll-dihidro-6H-pirido[2,3-b][ l,4]benzodiazepin-6-on B = ll-{[N-Meti!-(2-/l-metil-hexahidro-lH-azepin-2-il/-etil)-amino]-acetil}-5,ll-dihid ro-6H-pir ido[ 2,3-b][ 1,4 Jbenzodiazepin-6-oti

U = 9-Klór-l l-(FN-motil-(2-/l-metil-hexahidro-1 H-azepin-2-il/-etil)-amino]-acetil)-5,1 l-dihidro-6H-pirido[2,3-b][ 1,4 ]benzodiazepin-6-on-hidroklorid D = 8-Metil-ll-{[N-metil-(2-/l-metil-hexahidro-lH-azepin-2-il/-etil)-amino]-acetil}-5,ll-dihidro-6H-pirido[2,3-b][ l,4]benzodiazepin-6-on

Összehasonlító anyagként alkalmaztuk a következőket:

E = ll-{[2-(/DietilTamino/-metil)-piperidino]-ucet.il}-5,l l-dihidro-6H-pirido[2,3-b][ 1,4 Jbenzodiazepin-6-on (lásd: 4 550 107 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás)

F = 11—f (4-Metil-piperazin-l-il)-acetil]-5,ll-dihid ro-6H-pir ido[ 2,3-b][ 1,4] benzodiazepin-6-on

(pirenzepin, lásd: 3 660 380 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás)

G = Atropin

Receptorkötődési vizsgálatok in vitro körülmények között:

1. táblázat

Hatóanyag

Agykéreg

IC50

Szív

(nmol.l"1)

Állkapocs

alatti

szövetek

A

40

9

80

B

40

5

50

C

20

3

40

D

30

4

80

E

1200

140

5000

F

100

1500

200

G

2

4

4

Az

1. táblázat

adatai bizonyítják, hogy

az (I) általános képletú, új vegyületek a különböző szervekből származó muszkarin receptorokkal szemben eltérően viselkednek. Ezt világosan mutatják a szívből készült preparátum esetén mért, az agykéreghez, illetve az állkapocs alatti szövetekhez képest lényegesen kisebb IC50 értékek.

2. táblázat

Mi/M2 szelektivitás és a nyálelválasztás gátlása patkányokon:

-log ED50 (mol.kg"1)

Ható- Szív Vérnyomás Nyálelanyag választás

A

7,48

6,34

5,91

B

7,41

6,46

5,47

C

7,5

5,52

D

7,67

6,21

E

6,42

5,63

5,00

F

5,60

6,94

6,22

G

7,94

7,34

7,60

3. táblázat

Az acetilkolin hólyagra,

hörgőkre és

szivfrek venciára

gyakorolt hatásának gátlása

tengeri malacokon:

-log ED50 (mol.kg-1)

Hatóanyag

Szív

Hörgők

Hólyag

A

7,75

7,34

6,92

B

7,60

7,19

6,57

C

7,26

6,72

6,63

D

7,28

6,87

6,46

E

5,84

5,58

4,73

F

5,85

6,57

5,36

G

7,70

7,96

7,03

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

6