201757. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirrolo-kinolin-, -akridin-, -benzoxazin-, -benztiazin-, indolo- - benzoxazin-, -benzazepin- és pirrolofenotiazin-,-karboxamidok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
5 HU 201757 B 6 E vizsgálat szerint, amelyet Jakschick és társai írtak le a Prostaglandins, 16, 733- -747 (1978) és Biochem. Biophys. Rés. Conimun., 95, 103—110 (1980) irodalmi helyeken, KBL-1 sejtek egy rétegét 1 vagy 2 napig tenyésztettük hálós kultúrában Eagleféle kevésbé illő közegben, 15%-hőkezeléssel inaktivált - magzati borjúszérumot tartalmazó antibiotikus/antimikotikus elegyben. A sejteket centrifugálás után mostuk és pufferben inkubáltuk. Egy 0,5 ml-nyi sejtszuszpenziót előinkubáltunk 30 °C-on 10 percig a vizsgálandó hatóanyag 1 mikroliter diraetil-szulfoxidos (DMSO) oldatával. Az inkubálást 5 mikroliter (14C)-arachidinsav etanolos oldatának és 2 mikroliter kalcium-ionofor (A-21387) DMSO-os oldatának egyidejű adagolásával indítottuk és 5, illetve 7,6 mikromólos végső koncentráció eléréséig adagoltuk ezeket. Öt perc elteltével az inkubálást megállítottuk 0,27 ml 100:3 arányú acetonitril/ecetsav-elegy hozzáadásával. Nagynyomású kromatográfiás módszert használtunk, amelynek során acetonitril/viz/ecetsav oldószerelegyet alkalmaztunk. Sugárjelzett prosztaglandin Ü2-t (PGDz), leukotién B4-et (LTB4), 5-hidroxi-eikoza-tetraecetsavat (5-HETE) és reagálatlan arachidonsavat határoztunk meg. A cikiooxigenáz-pályára gyakorolt gátlóhatást a PGDz szintek redukciójából és az 5-lipoxigenáz-pályára kifejtett gátlóhatást az LTB4 és az 5-HETE csökkenéséből állapítottuk meg. Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható sóik hatásosan gátolják az emlősök leukotrién vagy prosztaglandin bioszintézisét vagy mindkettőt és így felhasználhatók különböző - leukotrién vagy prosztaglandin óital közvetített - betegségek kezelésére. Ezek a hatóanyagok különösen hasznosak mint egyedi hatóanyagok és más hatóanyagokkal kombinálva különböző, tüdővel kapcsolatos, gyomor- és bélrendszeri, gyulladásos, bőrdaganatos, valamint szív- és érrendszeri, betegségek gyógyítására emlősöknél és különösen humánbetegeknél, így a gyulladás általában, ízületi gyulladás lehet, s megemlíthető az allergia, pikkelysömör, asztma, hörghurut, fokozott kisvérköri nyomás és csökkent oxigéntartalom, gyomorfekély, továbbá a gyulladásos bélpanaszok vagy szív- és érrendszeri görcsök, így az idült szívizom-infarktus és hasonló betegségek. Az (I) általános képletnek megfelelő vegyúletek és gyógyszerészetileg elfogadható sóik különösen hasznosak ízületi gyulladásban szenvedő betegek kezelésére. A fent leirt különböző betegségek gyógyítására az (I! általános képletnek megfelelő vegyűleteket és gyógyszerészetileg elfogadható sóikat a kezelésre szoruló betegeknek beadhatjuk gyógyszerkészítmények alakjában a beadás hanyományos módjai szerint, így orálisan, injekcióként, helyileg, rektálisan és aeroszol vivőanyagot tartalmazó készítményként inhalálás útján. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyúletek pontos adagja számos tényező függvénye, igy függ a beteg korától, egészségi állapotától és a betegség súlyosságától. Az (I) általános képletű vegyúletek vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóik terápiásán hatásos mennyisége 0,1-25 mg/kg testsúly tartományban van naponta. Az előnyös napi adag szokásosan 0,5-10 mg/kg testsúly. Az (I) általános képletű vegyűleteket és gyógyszerészetileg elfogadható sóikat beadhatjuk ugyan önmagukban is, általában azonban gyógyszerészeti vivóanyagokkal elkészítve gyógyszerkészítmények alakjában adjuk be azokat. A vivőanyagok a gyógyszerkészítésnél szokásosan alkalmazott szabványos vivőanyagok lehetnek, igy . például az orális beadás történhet tabletták alakjában, amelyek töltőanyagokat, igy keményítőt vagy laktózt tartalmaznak, de történhet elixirek vagy szuszpenziók formájában is, amelyek illatosító vagy színező anyagokat foglalnak magukban. Állatoknak történő beadás esetén az (I) általános képletű hatóanyagokat előnyösen valamely állati táplálékban vagy az ivóvízben adjuk be. Parenterális befecskendezés céljára a hatóanyagokat steril vizes oldatok formájában adjuk be, amelyek még más oldható anyagokat, például elegendő konyhasót vagy glukózt tartalmaznak az oldat izotóniássá tétele érdekében. Más hatásos vegyúletek, így az NSAIDS (non-steroidal antiinflammatory drugs = nem-szteroid gyulladásgátló gyógyszerek), szintén beadhatók a találmány szerinti ejárással előállított hatóanyagokkal együtt gyógyszerkészítmények alakjában. A következő előáll! tás módok és példák a találmány szerinti eljárás közelebbi bemutatására szolgálnak. Az elóállításmódoknál és a példáknál megadott olvadáspontok nem korrigáltak. A százalékok a leírásban és a példákban tómegszázalékokat jelentenek, ha másként nem jelöljük. A kiindulási anyagok előállítása Az 1. táblázatban leírt vegyúletek az (I) általános képletű vegyúletek és sóik előállításánál kiindulási anyagokként kerülnek felhasználásra. Amennyiben nem jelöljük az irodalmat, a kereskedelmi forgalomból beszerezhető anyagokról van szó. 1. táblázat A táblázatban a (IX), (X) és (XI) általános képletű vegyúletek különböző származékait, így a vegyúletek számát, képletszámát, X, R1 és R5’ helyettesítőket, valamint a hivatkozásokat adjuk meg. y 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
