201757. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirrolo-kinolin-, -akridin-, -benzoxazin-, -benztiazin-, indolo- - benzoxazin-, -benzazepin- és pirrolofenotiazin-,-karboxamidok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
3 HU 201757 B 4 jelentése S. Elsősorban pedig azok a vegyű- Ietek előnyösek, amelyekben Rl hidrogénatom, R3 trifluor-metil-csoport, R4 fluoratom és X jelentése S. Az előzőekben felsorolt vegyuletekben az R1 szubsztituens előnyösen az aromás gyűrű b helyzetében kapcsolódik. Különösen előnyösek a következő - találmány szerinti eljárással előállított vegyületek: 1.2- dihidro-N-fenil-l-oxo-pirrolo[3,2,l-kl]fenotiazin-2-karboxamid; 1.2- dihidro-N-(2,4-difluor-fenil)-l-oxo-pirrolol3,2,l-ki]fenotiazin-2-karboxaniid; 1.2- dihidro-N-(2-piridil)-l-oxo-pirrolo[3,2,l-kl]fenotiazin-2-karboxamid; 1.2- dihidro-N-(2-tíazolil)-l-oxo-pirrolo-13.2.1— ki Jfenotiazin-2-karboxamid; 1.2- dihidro-N-fenil-l-oxo-pirrolo[3,2,l-kl]fenoxazin-2-karboxamid; 1.2- dihidro-N-(2-piridil)-l-oxo-pirrolo[3,2,l-kl]fenoxazin-2-karboxamid; N-(2-tiazolil)-6H-pirrolo[3,2,l-deJ-akridin-l(2H )-on-2-karboxamid; N-( 5-metil-tiazolil-2 )-6H-pirrolo[ 3,2,1- -de j-akridin-l(2H)-on-2-karboxamid; N-(tiazolil-2)-4-fluor-6H-pirrolo[3,2,l-de]-akridin-l(2H)-on-2-karboxamid; 5-oxo-N-(2-tiazolil)-tetrahidro-pirrolo[l,-2,3-deJ-l,4-benzotiazin-6-karboxamid; 2-oxo-N-( 2-tiazolil)—8—f luor-4H-pir rolol 3 ,-2.1- ij]kinolin-l-karboxamid; és 5,6-dihidro-2-fiuor-5-oxo-N-(2-tiazolil)-3-trifluormetil-pirrolo[ l,2,3-de]-l,4-benzotiazin-6-karboxamid. A találmány szerinti ejárással előállított vegyületeket tartalmazó előnyös készítmények azok, amelyek a fenti vegyületeket tartalmazzák hatóanyagként. Az (I) általános képletü vegyületeket az A) reakcióvázlaton bemutatott módon állíthatjuk elő. A reakcióvázlaton szereplő vegyületekben R1, R2, R3 és R4 jelentése az előzőekben megadottakkal egyezik. Az előállítás során valamely (V) általános képletü vegyületot közömbös oldószerben reagáltatunk ClC0CIl2Cl-dal és így (VI) általános képletü vegyülethez jutunk. A (VI) általános képletü vegyületekben lévő klóratomok egyike vagy mindegyike helyettesíthető brómatonimal. Az oldószer előnyösen aromás szénhidrogén, így benzol vagy toluol, vagy halogénszénhidrogén, így metilén-klorid vagy kloroform. A hőmérséklet nem döntő jelentőségű, de általában körülbelül 20 °C-tól körülbelül 120 °C-ig terjed. Az előnyös hőmérséklet az oldószer visszafolyatási hőmérséklete. A (VII) általános képletü vegyületeket általában a (VI) általános képletü vegyületeknek vízmentes AlCb-dal való ciklizációjával állítjuk elő. A hőmérséklet néhány fokkal a (VI) általános képletü vegyület olvadáspontja felett van, de az alkalmazott hőmérséklet nem lehet 200 °C-nál magasabb. 4 A (VII) általános képletü a, eljárás szerinti kiindulási vegyületeket alkoholos oldószerben, előnyösen 1-4 szénatomos alkoholban, vagy protonmentes oldószerben, például dimetil-formamidban (DMF) reagáltatjuk valamely bázissal, igy nátrium-hidriddel, nátrium-(l-4 szénatomos)-alkoxiddal vagy kálium-(1-4 szénatomos)-alkoxiddal és dialkil-karbonáttal vagy alkil-kloroformáttal, amelyben az alkilrész 1-4 szénatomot, előnyösen 1 vagy 2 szénatomot, tartalmaz. Ily módon a (VIII) általános képletü b, eljárás szerinti kiindulási vegyületeket kapjuk, amelyekben Rs jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, előnyösen 1-4 szénatomos alkilcsoport. A hőmérsékletnek nincs döntő jelentősége és általában 0 °C-tól 100 °C-ig terjedő tartományban van. A hőmérséklet előnyösen az oldószer visszafolyatási hőmérséklete. Annak érdekében, hogy az (I) általános képletü vegyületeket előállítsuk, az a) eljárás értelmében a (VII) általános képletü vegyületet közömbös oldószerben valamely bázis, így nátrium-hidrid vagy kálium-hidrid jelenlétében egy R2N=C=0 általános képletü vegyülettel reagáltatjuk, amelyben R2 jelentése az előzőekben megadottakkal egyezik. Az oldószer előnyösen DMF vagy diglim. A hőmérséklet nem döntő jelentőségű és általában körülbelül 0 °C-tól körülbelül 30 °C-ig terjedő tartományban van. A hőmérséklet előnyösen szobahőmérséklet, körülbelül 22 °C. Az (I) általános képletü vegyületeket a b) eljárás értelmében úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (VIII) általános képletü vegyületet, amelyben R6 jelentése az előzőekben megadott, egy R2NHz általános képletü vegyülettel reagáltatunk közömbös oldószerben. Az oldószer előnyösen toluol vagy xilol. A hőmérsékletnek nincs döntő szerepe és általában körülbelül 100 °C-tól körülbelül 200 °C-ig terjedői tartományban van. Az előnyös hőmérséklet az oldószer visszafolyatási hőmérséklete. A fenti reakcióknál alkalmazott nyomásnak nincs döntő jelentősége. A nyomás általában 0,5 atmoszféra túlnyomástól 2 atmoszféráig terjed, előnyösen a környezeti nyomás (körülbelül egy atmoszféra) megfelelő. Az (I) általános képletü vegyuletek sóit hagyományos módon állítjuk elő. Ennek során az (1) általános képletnek megfelelő vegyületeket alkalmas bázissal, például valamely szervetlen bázissal, igy alkálifém-hidroxiddal vagy alkáliföidfém-hidroxiddal, reagáltatjuk. Az (I) általános képletü vegyuletek hatását tüdőbetegségek, asztmás, allergiás és gyulladásos betegségek gyógyítása során szabványos vizsgálati mérésekkel oly módon határoztuk meg, hogy mértük azt a képességüket, hogy mennyire tudták gátolni patkány basophil (lúgos színezékkel színezhető) leukémia (RBL-1) sejtek ciklooxigenáz és 5-lipoxigenáz enzim aktivitását. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
