201757. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirrolo-kinolin-, -akridin-, -benzoxazin-, -benztiazin-, indolo- - benzoxazin-, -benzazepin- és pirrolofenotiazin-,-karboxamidok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 201757 B 2 A találmány tárgya eljárás pirrolo-kinolin-, -akridin-, -benzoxazin-, -benztiazin-, indolo-benzoxin-, -benzazepin- és pirrolofenotiazin-karboxamidok előállításéra. A találmány kiterjed ezeket a vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására is, melyek gyulladásos betegségek (például ízületi gyulladás) vagy más prosztaglandin vagy leukotrién által közvetített betegségek gyógyításéra alkalmasak. Gyulladásgétló és fájdalomcsillapító gyógyszerkészítmények hatóanyagaiként használatos oxindol-karboxamidokat Írnak le a 4 556 672., a 4 569 942., a 4 644 005., a 4 678 802., valamint a 4 686 224. számú USA-beli szabadalmi leírásokban, továbbá a 670 697. és a 821 296. számú USA-beli találmányi bejelentésekben. A 4 695 571. számú USA-beli szabadalmi leírásban triciklusos oxindolokat ismertetnek, amelyek gyulladásgátló gyógyszerkészítmények hatóanyagai lehetnek. A 4 690 943. számú USA-beli szabadalmi leírásban l,3-diacil-2-oxindolokat ismertetnek, amelyek gyulladásgátló és fájdalomcsillapító gyógyszerkészítmények hatóanyagaiként alkalmazhatók. A 4 658 037. számú USA-beli szabadalmi leírásban és a 670 697. számú USA-beli találmányi bejelentésben közbenső vegyületeket Írnak le oxindol-karboxamidok előállításához. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek az (I) általános képletnek felelnek meg. Ebben a képletben a szaggatott vonal adott esetben kettőskötést jelent; X jelentése 0, S, -CH2- vagy -CH2-CH2- csoport; K1 hidrogénatom, halogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy trifluor-metil-csoport, R2 fenilcsoport, vagy piridil-, pirimidil—, tiadiazolil-, benztiazolil- vagy 1 nitrogénatomot és 1 oxigén-, vagy kénatomot, vagy 2 nitrogénatomot tartalmazó 5-tagú heterogyúrú, ahol é csoportok adott esetben 1 vagy 2 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, trifluor-metil-csoporttal vagy halogénatommal lehetnek szubsztituálva, R3 és R4 egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy trifluor-metil-csoport lehet, ha X jelentése 0, S vagy -CH2-, vagy R3 és R4 azokkal a szénatomokkal, amelyekhez kapcsolódik, 6-tagú karbociklusos aromás gyűrűt alkot, amely adott esetben egy halogénnel helyettesítve lehet. A találmány szerinti eljárás magában foglalja ezeknek a vegyületeknek az előállításán kívül ezek sóinak az előállítását is. Az Rl szubsztituens az (I) általános képletben az aromás gyűrű a, b és c helyzeteinek bármelyikében kapcsolódhat, előnyös azonban a b helyzetben való kötés. Abban az esetben, ha R2 jelentése heterociklusos csoport, akkor R2 előnyösen benztiazolil-, izoxazolil-, izotiazolil-, oxazolil-, piridil, tiazolil- vagy tiadiazolil-csoport. Ezek a heterociklusos csoportok az előzőekben megadott módon helyettesitve lehetnek. A találmány kiterjed gyógyszerkészítmények előállítására is, ahogy már említettük. Ezek a gyógyszerkészítmények jól alkalmazhatók gyulladások vagy más egyéb prosztaglandin vagy leukotrién által közvetített betegségek gyógyítására is, amely abban áll, hogy az (I) általános képletü vegyületeket hatóanyagként tartalmazó készítmények hatásos mennyiségét adjuk be a betegeknek gyulladásos betegségek vagy egyéb a prosztaglandin vagy a leukotrién által közvetített betegségek megszüntetésére, illetve a betegek kezelésére. A gyógyszerkészítmények a hatóanyagok mellett valamely gyógyszerészetileg elfogadható vivóanyagot foglalnak megukban és ezeket a készítményeket hatásos mennyiségben adjuk be a betegeknek az említett betegségek gyógyitására. A találmány szerinti eljárással különösen (II) általános képletnek megfelelő vegyületeket állítunk elő. Ebben a képletben R1, R2 és X jelentése az előzőekben megadottakkal egyezik és R5 hidrogénatom, halogénatom, 1- -4 szénatomos alkilcsoport vagy trifluor-metil-csoport. A módszer kiterjed e vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sóinak az előállítására is. Ebben a képletben R1 hidrogénatom vagy fluoratom; R2 fenil-, 2,4-difluor-fenil-, piridinil-, tiazolil-, benzotiazolilvagy izoxazolilcsoport; és R5 hidrogénatom vagy fluoratom. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek más előnyös csoportját alkotják a (III) általános képletü származékok. Ebben a képletben R1, R2, R3 és X jelentése az előzőekben megadott. Ugyancsak előnyösek e vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sói is. Különösen előnyösek ezek közül azok a vegyületek, amelyekben R1 hidrogénatom, fluoratom vagy trifluor-raetil-csoport, R2 fenil-, 2,4-difluor-fenil-, piridil-, tiazolil-, izotiazolil-, benzotiazolil- vagy izoxazolilcsoport, R3 hidrogénatom, fluoratom vagy trifluot— motil-csoport és X jelentése 0, S vagy -CH2-csoport. A találmány szerinti eljárással előállítható más előnyös vegyületek a (IV) általános képletnek felelnek meg. Ebben a képletben R1, R2, R3, R4 és X jelentése az előzőekben megadott azzal a feltétellel, hogy R3 és R4 nem alkot aromás gyűrűt. E vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sói szintén előnyösek. Különösen előnyösek azok a vegyületek, amelyekben R1 hidrogénatom és X 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
