201754. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás transz-hexahidro-8-hidroxi-2,6-metano-2H- kinolizin-3(4H)-on és savaddiciós sói előállítására
3 HU 201754 B 4 Egy kettős vak klinikai vizsgálatnál a 3,5—di— klór-benzoil-tropin hatékony kezelésnek bizonyult akut migrénes görcs esetében [C. Loisy et al., Cephalalgia, 5, (1985) 79-82). Továbbá tropin-észtereket ir le az 5-HT M-receptorok blokkolására 7.7 és 13.6 közötti pAí értékekkel Richardson et al., Nature, 316, (1985) 26-131. A jelen találmány szerinti vegyületek az 5-hidroxi-triptamin (5-HT) M-receptorát blokkolják afferens érzóneuronokon, ezek közül néhány a fájdalom átvitelét segiti elő. Mint fentebb említettük, az ilyen M-receptorok blokkolása olyan mechanizmusnak tűnik, amellyel a migrén tünetei enyhithetök. Ennek megfelelően a találmány szerinti vegyületek migrén kezelésére alkalmazhatók az említett M-receptorok blokkolására hatásos mennyiségben. Ezenkívül az 5-HT M-receptorokat blokkoló vegyületek, beleértve a metoklopramidot, 3,5-diklór-benzoil-tropint és (3alfa-tropanil)-lH-indol-3-karbonsav-észtert, igen hatékonynak bizonyultak kísérleti állatoknál a rákellenes kemoterápiás szerek által előidézett émelygés és hányinger megelőzésében [W. D. Miner et al., Brit. J. Pharmacol., 88, (1986) 374P; W. D. Miner és G. J» Sanger, Brit J. Pharmacol., 88, (1986) 497-499; B. Costal! et al., Neuropharmacology, 25, (1986) 959-961). Úgy vélik, hogy a citotoxikus gyógyszerek által okozott hányinger 5-HT M-receptor mechanizmust vált ki [W. D. Miner és G. J. Sanger, Brit J. Pharmacol., 88, (1986) 497-499). Ennek megfelelően a találmány szerinti vegyületek alkalmasak a citotoxikus gyógyszerek által előidézett hányinger kezelésére, az említett M-receptorok blokkolására hatásos mennyiségben. A vegyületek 5-HT ellenes aktivitása úgy állapítható. meg, hogy meghatározzuk pA2 értéküket izolált nyúlszivben a J. R. Fozard et al. által leírt módon [Eur. J. Pharmacol., '59, 195-210 (1979)]. A leirt módszernél annak az antagonistának a moláris koncentrációja van meghatározva, amely az 5-HT kétszeres EDso-je hatásét olyan mértékűre csökkenti, mintha nem lenne jelen antagonista. A pA2 érték az említett moláris koncentrációk negatív logaritmusa. Általában minél magasabb a pA2 érték, annál hatásosabb a vegyület. Ilyen irányú vizsgálat esetén, a találmány szerinti vegyületek pA2 értéke rendszerint kb. 8-10 között mozog. E vegyületek 5-HT ellenes aktivitását in vivo is meg lehet állapítani úgy, hogy mérjük a vegyületnek a patkányokba intravénásán befecskendezett 5-HT által kiváltott Von Bezold-Jarisch reflexre tett hatását [ld. Paintal A. S., Physiol. Rev., 53, 159-227 (1973); J. R. Fozard, Naunyn- Schmiedeberg’s Arch. Pharmacol., 326, (1984) 36-44). Az átmeneti szivlelassulás oka megnővekedett afferens bolygóideg aktivitás, amelyet a szivbe és szív köré befutó érzőidegek 5-HT általi sti- 4 mulálása idéz elő. Az 5-HT által kiváltott Von Bezold-Jarisch reflex vizsgálatánál az endo-hexahidro-8-(3-indolil-karboniloxi)-2,6-metano-2H-kinolizin-3(4H)-on-hidroklorid vegyület elfojtja a reagálást, 0,01-0,1 mg/kg intravénásán beadott vagy 0,25-1 mg/kg orálisan beadott adagok esetén. Úgy tűnik, hogy a találmány szerinti vegyületek igen szelektívek az 5-HT M-receptorral szembeni aktivitásuk során. Ismereteink szerint az egyéb 5-HT receptorokkal és más spasmogénekkel - elsősorban karbakóllal, fenil-efrinnel, hisztaminnal és kalciummal - szembeni hatásosságuk legalább három nagyságrenddel alacsonyabb, mint 5-HT M-receptorokkal szemben. így alkalmazásuk a migrén vagy citotoxikus gyógyszer által okozott hányinger kezelésében mellékhatások nélkül jár. A találmány szerinti vegyületek különböző módokon vihetők be a kívánt hatás elérésére. Beadhatók a kezelendő betegeknek tisztán vagy gyógyászati készítmények tor1- májában orálisan vagy parenterálisan, például bőr alá vagy intravénásán. Bevihetők inhalálás révén vagy kúp formájában. A bevitt vegyület mennyisége változó és bármilyen, a migrént enyhítő vagy citotoxikus hányinger ellen hatásos mennyiség lehet. A betegtől és a bevitel módjától függően a beadott vegyület mennyisége széles skálán mozoghat, adagonként kb. 0,01 mg/kg és 10 mg/kg között, rendszerint 0,03-3,0 mg/kg, a beteg testtömegére számítva. A vegyületek egység-adagja például 0,5-100 mg, rendszerint 1-50 mg és előnyösen 3-30 mg vegyületet tartalmaz és naponta például 1-4 alkalommal vihető be. Az .egység-adag formátum’ ebben az esetben egyszeres vagy többszörös adag formát jelent, amely a hatóanyag mennyiségét a higitó- vagy vivőanyaggal keverve vagy más asszociációban tartalmazza. Rendszérint egy vagy több, előre meghatározott egység szükséges egy gyógyászati alkalmazásra. Többszörös adag formák, például folyadékok vagy osztott tabletták esetében az előre meghatározott egység egy hányad, mint például 5 ml (teáskanál) folyadék vagy fél vagy negyed tabletta. Az egyes kiviteli formákat a gyógyszeriparban ismert módon állítjuk elő. Rendszerint egy vagy több, találmány szerihti aktív vegyületet tartalmaznak gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyaggal vagy higitószerrel keverve vagy más asszociációban. A hatóanyagot általában vivőanyaggal keverjük, vagy higitószerrel hígítjuk, vagy kapszulázzuk, zacskóba, ostyába, papírba vagy egyéb tokba csomagoljuk. A vivő- vagy higitóanyag lehet szilárd, félig szilárd vagy folyékony anyag, amely a hatóanyag vivőanyagaként, higitóanyagként vagy közegként szolgál. Megfelelő vivőanyagok vagy higitószerek önmagukban ismertek. Ilyen kiviteli formák előállításának leírása szerepel a Remington’s 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
