201754. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás transz-hexahidro-8-hidroxi-2,6-metano-2H- kinolizin-3(4H)-on és savaddiciós sói előállítására
5 HU 201754 B 6 Pharmaceutical Sciences-ben, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania. A gyógyszerkészítmények enterélisan és parenterálisan alkalmazhatók, a betegnek tabletta, kapszula, kúp, oldat, szuszpenzió vagy hasonló alakban adható be. A találmány szerinti vegyületek migrén gyógykezelésére- alkalmazhatók, más, különböző hatásmódú migrénellenes gyógyszerekkel kombinálva. Utóbbiak közé azok tartoznak, amelyeket megelőzésre alkalmaznak, például barbiturát, diazepam, chlorpromazine, amitriptyline, propanolol, methysergide, pizotifen, ciproheptadin, dihidroergotamin, klonidin; akut görcsökre alkalmazott gyógyszerek, mint az érszűkitő szerek, például ergotamin és dihidroergotamin; féjdalomcsillapitó/gyulladásellenes szerek, például aszpirin, paracetamol és indomethacin; émelygés elleni szerek, például ciklizin, raetoklopramid és tietil-perazin [Id. J. R. Fozard, J. Pharm. Pharmaco., 27, 297-321 (1975); J. R. Saper, J. Amer. Med. Assoc., 239, 480-484 (1978); J. R. Fozard, mint fent]. Példaképp említhető, hogy a találmány szerinti vegyületek igen jó hatásúak 300-1200 mg aszpirinnel vagy ' 2-6 mg methysergiddel kombinálva, naponta beadva. A találmányt a következő példákkal szemléltetjük, amelyek azonban semmi esetre sem korlátozó jellegűek. 1. Példa 4,0 g (0,5 mól) litium-hidridből és 150 ml száraz dimetil-formamidból nitrogén atmoszférában szuszpenziót készítünk, 0 °C-ra hűtjük, majd kevertetés közben 30 perc alatt cseppenként hozzáadunk 100 ml dimetil-formamidban oldott 26,4 g (0,2 mól) malonsav-dimetil-észtert. A hidrogénfejlödés megszűnése után (3 óra) 24,0 ml (28,6 g) cisz-l,4-diklór-2-butént adunk hozzá 5 perc alatt. Az elegyet 2 órán ét 0-5 °C között tartjuk, majd környezeti hőmérsékleten kevertetjük. 72 óra után a kapott elegyet gondosan 400 ml telitett nátrium-klorid oldatra öntjük (vigyázat; habzás és hidrogénfejlődés), majd három 300 ml-es adag 25%-os éter/hexén eleggyel extrahéljuk. A szerves kivonatokat telitett nátrium-klorid oldattal (100 ml) mossuk és nátrium-szulfát fölött szárítjuk. Bepárlés után 5%-os 2-vinil-ciklopropén-l,l-dikarbonsav-dimetil-észterrel szennyezett 34,3 g nyers 3-ciklopentén-l,l~ -dikarbonsav-dimetil-észtert kapunk. A keverék állás közben kikristályosodik. 250 ml hexánból végzett átkristályositás után 27,8 g tiszta 3-ciklopentén-l,l-dikarbonsav-dimetil-észtert kapunk fehér tűkristályok alakjában, o.p. 58-59 °C. Kitermelés 76%. 2. Példa A eljárás 9,2 g (0,05 mól) 3-ciklopentén-l,l-dikarbonsav-dimetil-észter, 3,6 g (0,06 mól) nátrium-klorid, 1,8 ml (0,1 mól) víz és 30 ml dimetil-szulfoxid erősen kevertetett elegyét nitrogén atmoszférában, olajfürdőben 160- -165 °C-on tartjuk 18 óránt át. A reakció lefolyásét alkalmas módon gázkromatográfiás elemzéssel ellenőrizhetjük. A sötét elegyet ezután szobahőmérsékletre hűtjük, 200 ml telített nátrium-klorid oldatra öntjük és 3 x x 100 ml éterrel extrahéljuk. Az egyesített kivonatokat 50 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. 5,1 g (79%) nyers 3- -ciklopentén-l-karbonsav-metil-észtert kapunk. Desztillálás után 4,2 g tiszta terméket kapunk színtelen olajként, f.p. 147-148 °C. Kitermelés 70%. B eljárás 280 ml metanolban 26,0 g (0,39 mól 100%-ra vonatkoztatva) 85%-os kélium-hidroxid pelletet oldunk. Kevertetés közben, nitrogén atmoszférában, 1 órán ét cseppenként hozzáadjuk 76,8 g (0,41 mól) 3-ciklopentén-1,1-dikarbonsav-dimetil-észter metanolos (280 ml) oldatához. A kapott keveréket további 2 órán ét szobahőmérsékleten kevertetjük, ezután a metanolt vákuumban eltávolítjuk. A visszamaradó szilárd anyagot 125 ml vízben oldjuk, ezt az oldatot 0-5 °C-ra hűtjük és megsavanyitjuk 30 perc alatt cseppenként hozzáadott 82 ml 5N sósavval, miközben a reakció hőmérsékletét 10 °C-on tartjuk. Ezután az elegyet 3 x 300 ml éterrel extraháljuk és magnézium-szulfát fölött szárítjuk. Az éter ledesztillálása után 64,0 g 3- -ciklopentén-l-karboxi-l-karbonsav-metil-é^ztert kapunk, ragadós fehér por alakjában. Kitermelés 92%. Az előállított 3-ciklopentén-l-karboxi-l-karbonsav-metil-észtert 100 ml-es, háromnyakú gömblombikba töltjük, amellyel leszálló irányú hűtővel rendelkező desztilláció végezhető. 12,0 g porított üveget adunk hozzá, a keveréket olajfürdőben 155-160 °C-ra melegítjük száraz nitrogénáramban és erősen kevertetjük, amíg a dekarboxileződés megkezdődik. Tiszta 3-ciklopentén-l-karbonsav-metil-észter desztillálódik le, f.p. 147-148 °C. Az edény hőmérsékletét lassan 180 °C-ra emeljük, hogy biztosítsuk az előállított 3-ciklopentén-l-karbonsav-metil-észter teljeB mennyiségének ledesztillálódását. Ily módon 40,2 g tiszta 3-ciklopentén-l-karbonsav-metil-észtert kapunk színtelen olaj alakjában, kitermelés a két lépcsőben: 78%. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
