201754. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás transz-hexahidro-8-hidroxi-2,6-metano-2H- kinolizin-3(4H)-on és savaddiciós sói előállítására
1 HU 201754 B 2 A találmány tárgya új eljárás transz konfigurációjú, (I) képletű vegyület és gyógyászatiig elfogadható savaddiciós sói előállítására. A transz-hexahidro-8-hidroxi-2,6-metano-2H-kinolizin-3(4H)-on származékok migrén és több más betegség kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények hatóanyagaként ismertek. Mindazonáltal a hatóanyag előállítási eljárásnál alkalmazott alkohol gátolt (kevéssé reakcióképes) jellege és az indol instabilitása miatt gyakran nem a kívánt terméket kapják, vagy a kívánt terméket ugyan, de igen rossz kitermeléssel, vagy C6ak igen bonyolult, több műveletből álló, költséges eljárás alkalmazásával. Ilyen eljárásokat ismertetnek a 329,902 számú, 329,903 számú, 329,932 számú és a 329,905 számú európai szabadalmi leírások. A szóban forgó vegyületek előállítására szolgáló egyik ismert eljárás például abból áll, hogy indolil-glioxilil-kloridot ezüst-tetrafluor-boráttal és endo-hexa-hidro-8-hidroxi-2,6-metano-2H-kinolizin-3(4H)-on-tetrafluor-boráttal reagáltatnak. Ez viszonylag előnyösen alkalmazható módszer, a költséges ezüst-vegyület használata azonban nyilvánvaló hátránya az eljárásnak. A jelen találmány célja tehát olyan új eljárás kidolgozása volt, melynek alkalmazásával a fenti hátrányok kiküszöbölhetők. A találmány tárgya eljárás az (I) képletű vegyület és gyógyászati szempontból elfogadható savaddiciós sói előállítására, melynek során a (II) képletű alkoholt a (III) képletű anhidriddel reagáltatjuk inert oldószerben, környezeti hőmérsékleten, egy tercier amin jelenlétében. A találmány szerinti eljárás előnye az, hogy ennek alkalmazásával egyszerű módon, igen jó kitermeléssel, költséges reagensek felhasználása nélkül kapjuk a kívánt terméket. Hexahidro-8-hidroxi-2,6-metano-2H-kinolizin-3(4H)-on és 5-hidroxi-8-azatriciklo[ö.S.l.O^Jundekán-lO-on két alternatív név a fent bemutatott triciklusos alkoholra. Az alkoholban lévő hidrovi-csöpört endo-konfigurációjú. Az ilyen endo-vegyületekre transz-vegyületként is hivatkozhatunk. Az alkalmazott inert oldószernek olyannak kell lennie, hogy mind a reakciós partnerek, mind a termék oldódjanak benne. A metilón-kloridot találtuk a reakció előnyös oldószerének. Előnyös tercier amin a 4-dimetil-amino-piridin. A környezeti hőmérsékleten szobahőmérséklet vagy annál kicsit alacsonyabb hőmérséklet értendő. A reakció tipikusan némi hűtéssel vihető végbe, hogy az elegy szobahőmérsékleten maradjon. A fent bemutatott savanhidrid trifluor-ecetsav és egy megfelelő indol-3-karbonsav vegyes anhidridje. A vegyes anhidridet alkalmas módon in situ lehet előállítani trifluor-ecetsav és a megfelelő indol-3-karbonsav alkalmazásával. Az előállított vegyületek fájdalom csillapítására, különösen migrén, érrendszeri eredetű és vérrög által okozott (cluster) fejfájások, valamint trigeminusneuralgia kezelésére alkalmasak. Ugyancsak használhatók a rákellenes kemoterápiái szerekkel történő kezelésből eredő émelygés és hányinger csökkentésére. Az akut migrénes görcsök kezelésére korábban a koffeinnel együtt beadható perifériális érszűkitóket, például ergotamint használtak, és dihidroergotamint; láz- és fájdalomcsillapítót, például acetil-szalicilsavat vagy p-acetil-amino-fenolt; és/vagy hányás elleni szert, például ciklizint, metoklopramidot és tietil-perazint. J. B. Hughes . arról számol be [Med, J. Aust. 2, No. 17, 580 (1977)], hogy az akut migrénes görcs azonnal megszüntethető (10 mg) metoklopramid lassú, intravénás beinjekciózásával. Úgy véljük, hogy az 5-hidroxi-triptamin (5-HT) az a természetben előforduló anyag, amely valószinűleg a legnagyobb szerepet játssza a migrén patofiziológiájában. A legtöbb görcs során nagyobb mennyiségű 5-HT és metabolitja, 5-hidroxi-indol-ecetsav ürül ki a vizeletbe. Továbbá, a plazma és vérlemezke 5-HT koncentráció gyorsan süllyed a roham kezdetekor, és alacsony marad a fejfájás tartama alatt. Ezenkívül, a migrénes görcsök világosan összekapcsolhatók egyes betegek thrombopeniás időszakaival. Egyes javaslatok szerint a migrén szimptomás kezelésében az 5-HT tevékenységet blokkoló vegyületek lennének alkalmazhatók (J. R. Fozard, Nemzetközi Konferencia a Fejfájásról 1980, beszámoló az Advances in Neurologyban, Vol 33., Raven Press, New York, 1982). Az ismert migrén-megelőző gyógyszerek, methysergide, propranolol, amitriptyline és chlor promazine, igen eltérő gyógyászati aktivitással rendelkeznek, de valamennyi 5-HT D-receptor antagonists a migrén megelőzésére klinikailag alkalmazott dózisoknál- A metoklopramid hatékony 5-HT M-receptor antagonista és úgy találták (J. R. Fozard, mint fent), hogy az afferens érzóneuronokon jelenlévő M-receptor blokkolása szimptómás enyhülést jelent akut migrénes görcs esetén. A (-) kokain és egyes rokon vegyületek többek között pszeudotropil-benzoát (vagyis benzoil-pszeudotropin) és 3,5-diklór-benzoil-tropin - 5-HT receptor antagonists hatását írják le [J. R. Fozard és munkatársai, Eur. J. Pharmacol., 59, (1979) 195-210; J. R. Fozard, Naunyn-Schmiedeberg’s Arch Pharmacol., 326 (1984), 36-44], A metoklopramidra, pszeudotropil-benzoátra, nor (-) kokainra és benzoil-tropinra meghatározott pAz értékek 7.2, 7.0, 7.7, illetve 7.2, míg az ugyanezzel az eljárással a 3,5-diklór-benzoil-tropinra meghatározott pA2 érték 9.3 [J. R. Fozard et al, Eur. J. Pharmacol,. 49., (1978) 109-112; J. R. Fozard, Naunyn-Schmiedeberg’s Arch Pharmacol., 326, (1984), 36-44]. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
