201753. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 5-piridil-1,3-tiazol-származékok és az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
35 HU 201753 B 36 2-bróm-l-(4-fluor-fenil)-2-(3-piridil)-etanon, olvadáspontja: 41 189-191 °C; 2-bróm-l-fenil-2-(2-piridil)-etanon, olvadáspontja: ml 180-181 °C; 2-bróm-l-(4-metoxi-fenil)-2-(2-piridil)-etanon, olvadáspontja: 1,1 170-171 °C; 2-bróm- 1-f enil-2-( 4-piridil )-e tanon, olvadáspontja: *x 230-232 °C; 2-bróm-l-(4-metoxi-fenil)-2-(4-piridil)-etanon, olvadáspontja: M 207-209 °C; 2-bróm-l-fenil-2-(5-metil-3-piridil)-etanon, olvadáspontja: *l 189-193 °C; 2-bróra-l-(4-etil-fenil)-2-(3-piridil)-etanon, olvadáspontja: 41 145-146 °C; 2-bróm-l-[3,4-(metilén-dioxi)-fenil]-2-(3-piridill-etanon, olvadáspontja: *l 174-175 °C; 2-bróm-l-(5-indanil)-2-(3-piridil)-etanon, olvadáspontja: *x 177-178 °C; 2-bróm-l-(5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-2-(3-piridill-etanon, olvadáspontja: 41 160-162 °C; 2-bróm-l-(l,4-benzodioxán-6-il)-2-(3-piridil)-etanon *2; 2-bróm-l-(2-naftil)-2-(3-piridil)-etanon, olvadáspontja: 41 197-199 °C. A 41 jelű olvadáspont a hidrogén-bromid olvadáspontja. A 42 jelű hidrogén-bromidot közvetlenül, tisztítás nélkül használjuk fel a tiazol előállítására. tot lehűtve 6,2 g 2-bróm-l-(5-indanil)-2-(3- -piridill-etanon-hidrogén-bromidot kapunk, olvadáspontja 176-177 °C. Hozama 86%. 5. referenciapélda 6 ml tionil-kloridban 5,0 g piperonilsa- 10 vat szuszpendálunk, és a szuszpenziót 8 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A tionil-klorid fölöslegét vákuumban ledesztilláljuk, igy nyers kristályos piperonil-kloridot kapunk. 15 A kristályokat 10 ml metilén-kloridban oldjuk, majd az oldatot lassan, cseppenként 1,7 g propilén-inán és 3,3 g petroléter 10 ml metilén-kloriddal készült, 0 °C-os oldatához adjuk keverés közben. Ezután az elegyet 30 20 percen át továbbkeverjük. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékhoz vizet adunk, majd etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. Az így kapott nyers- 25 terméket szilikagélen, kromatográfiás eljárással (eluens: etil-acetát) tisztítjuk. 4,37 g (69%) N-piperonil-propilén-imint kapunk. 3. referenciapélda 80 ml vízmentes tetrahidrofuránban 8,86 ml diizopropil-amint oldunk. Az oldatot -10 °C-ra hütjük, majd 39,5 ml 1,6 mól/1 35 koncentrációjú hexános N-butil-litium-oldatot adunk hozzá cseppenként. Ezután az oldatot 30 percen keresztül ugyanezen a hőmérsékleten keverjük, majd 5,34 g ß-pikolint adunk hozzá cseppenként. Az oldatot 30 percig ke- 40 verjük, ezután 5 g 5-(metoxi-karbonil)-indén 10 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát csepegtetjük hozzá. Ezután az oldatot 1 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd körülbelül 25 ml vizet adunk hoz- 45 zá. A szerves oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A bepárolt oldatot etil-acetáttal extraháljuk, majd a szerves fázist vizzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepárojuk. A koncentrátumot etil-acetát 50 és diizopropil-éter elegyéböl átkristályosítjuk. 5,6 g (82%) l-(5-indanil)-2-(3-piridil)-etanont kapunk, olvadáspontja 55-56 °C. 4. referenciapélda 20 ml ecetsavban 4,3 g l-(5-indanil)-2- -(3-piridil)-etanont oldunk, majd 0,93 ml 60 brómot adunk hozzá. A reakcióelegyet 1 órán keresztül 80 °C-on keverjük, majd lehűtjük. 80 ml dietil-éter hozzáadása után olajos réteget kapunk. A felülúszót eltávolítjuk, a maradékot 50 ml acetonitrilben oldjuk. Az olda- 65 6. referenciapélda 3.2 ml izopropil-aminból, 14,5 ml 1,6 mól/1 koncentrációjú hexános N-butil-lítium-oldatból és 60 ml tetrahidrofuránból 0 °C-on lítium-diizopropil-amin-oldatot állítunk elő. Az igy elkészített oldathoz 1,95 g ß-pikolint adunk, és az elegyet 30 percen keresztül 0 °C-on keverjük. Ezután lassan 4,3 g N-piperonil-propilén-imin tetrahidrofurános oldatát csepegtetjük hozzá, majd az egész elegyet 1 órán keresztül keverjük. A reakcióelegy pH-ját ezután 1 n sósavoldattal savasra állítjuk. A szerves oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A vizes fázist gyengén meglúgosítjuk nátrium-hidrogén-karbonát vizes oldatának hozzáadásával, majd az elegyet etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk (eluens: etil-acetát), majd etil-acetát és diizopropil-éter elegyéböl átkristályosítjuk. 3.2 g (63%) l-piperonil-2-(3-piridil)-etanont kapunk, olvadáspontja 98-99 °C, Kísérleti példa A) Gyulladásgátló hatás karagén-ödéma esetén (C.E. módszer) A vizsgált vegyületek gyulladásgátló hatását Jel: SD patkányok (hím, tömeg: 180-20
