201753. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 5-piridil-1,3-tiazol-származékok és az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

33

HU 201753 B

34

15. példa

Gyógyászati készítmények

A)

Kapszula

1.

1. vegyület

50

mg

2.

finom cellulóz-por

45

mg

3.

laktóz

52

mg

4.

magnézium-sztearát

13

mg

Összesen:

160

mg

A fenti anyagokat összekeverjük és zselatin kapszulába töltjük.

B) Puha kapszula 15

1. 7. vegyület 20 mg

2. kukoricakeményítő olaj 130 mg

Összesen: 150 mg

Az 1. és 2. komponens oldatát szokásos 20 módon puha kapszulába töltjük.

C) Tabletta

48. vegyület 50 mg

laktóz 34 mg

kukoricakeményitö 10,6 mg

zselésitett kukoricakeményitö 5 mg

magnézium-sztearát 0,4 mg

kalcium-karboxi-metil-cellulóz 20 mg

Összesen: 120 mg

A fenti komponenseket összekeverjük és tablettázógépben tablettákká préseljük.

25

30

1. referenciapélda

35

300 ml vízmentes tetrahidrofuránban

33,2 ml diizopropil-amint oldunk, majd az oldatot -78 °C-ra hűtjük, és ehhez cseppen- 40 ként keverés közben 148 ml 1,6 raól/1 koncentrációjú hexános N-butil-lítium-oldatot adunk. Az oldatot további 10 percen át keverjük ugyanezen a hőmérsékleten, majd cseppenként 20 g ß-pikolint adunk hozzá. 45 Ezután a hőmérsékletet -10-0 °C-ra emeljük, az oldatot 20 percig keverjük, majd 19,4 g etil-p-anizol 40 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát adjuk hozzá. Ezután az elegyet 1 órán keresztül szobahőmérsékle- 50 ten keverjük, majd körülbelül 100 ml vizet adunk hozzá. A szerves oldószert ledesztilláljuk, a bepárolt oldatot etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd etil-ace- 55 tát és diizopropil-éter elegyéből elegyéból átkristályositjuk.

20,8 g (85X1 l-(4-metoxi-fenil)-2-(3-piridil)-etanont kapunk, olvadáspontja 71-72 °C.

Etil-p-anizol helyett etil-benzoátot, etil- 60 -3,4-dimetoxi-benzoátot, etil-3,4-trimetoxi-benzoátot, etil-4-(metoxi-metoxi)-benzoátot, metil-4-fluor-benzoátot, metil-5-indanil-karboxilátot, metil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil-karboxilátot, metil-l,4-benzodioxán-6-karb- 65

oxilátot vagy metil-2-naftil-karboxilátot alkalmazva a fenti referenciapélda szerint a kővetkező vegyületeket állítjuk elő:

l-fenil-2-(3-piridil)-etanon, olvadáspontja: 44,5-45,5 °C;

l-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-(3-piridil)-etanon, olvadáspontja: 104-105 °C;

l-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-2-(3-piridil)-etanon, olvadáspontja: 104-105 °C;

l-[4-( metoxi-metoxil-fenil 1-2-13-piridill-etanon, olvadáspontja: 43-44 °C; l-(4-fluor-fenil)-2-(3-piridil)-etanon, olajos anyag;

l-(5-indanil)-2-(3-piridil)-etanon, olvadáspontja: 55-56 °C;

l-( 5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-2-( 3-piridill-etanon, olvadáspontja: 65-66 °C; l-( l,4-benzodioxán-6-il)-2-(3-piridil)-etanon, olvadáspontja: 89-90 °C;

l-(2-naftil)-2-(3-piridil)-etanon, olvadáspontja: 69-70 “C.

ß-pikoliri-helyett cC-pikolint, K-pikolint vagy 3,5-lutidint alkalmazva hasonló módon a következő vegyületeket állíthatjuk elő: l-fenil-2-(2-piridil)-etanon, olvadáspontja:

59-60 °C;

1- (4-metoxi-f enil 1-2-12-piridil )-etanon, olvadáspontja: 77-78 °C;

l-fenil-2-(4-piridil)-etanon, olvadáspontja:

109-110 °C;

l-(4-metoxi-fenil)-2-(4-piridil)-etanon, olvadáspontja: 103-104 °C;

l-fenil-2-(5-metil-3-piridil)-etanon, olvadáspontja: 53-54 °C;

l-(4-etil-fenil )-2-(3-piridil)-etanon, olvadáspontja: 80-81 °C;

1- [ 3,4- (metilén- d ioxi )-fenil 1-2- (3-piridil )-etanon, olvadáspontja: 98-99 °C.

2. referenciapélda

36 ml ecetsavban 6,85 g l-(4-metoxi-fenil)-2-(3-piridil)-etanont (1. referenciapélda szerint előállitva) oldunk. Az oldathoz 1,7 ml brómot adunk, és az elegyet 80 °C-on 3 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet jeges vízzel hütjük, a kapott kristályokat szűréssel elkülönítjük. A kristályokat egymás után etanollal és dietil-éterrel mossuk, majd szárítjuk.

10,4 g (98%) 2-bróm-l-(4-metoxi-fenil)-2-(3-piridil)-etanon-hidrogén-bromidot kapunk, olvadáspontja 188-195 °C.

A fenti példa szerint eljárva a következő vegyületek hidrogén-bromidjait állítjuk elő:

2-bróm- l-fenil-2- (3-piridil )-etanon, olvadáspontja: *1 208-215 °C;

2-bróm-l-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-(3-piridil)-etanon, olvadáspontja: 191-193 °C;

2-bróm-l-(3,4,5-trimetoxi-fenil 1-2- (3-piridil )-etanon, olvadáspontja: ml 184-186 °C;

2- bróm-l-( 4-hidroxi-fenil)—2—í 3-piridil )-etanon *2;

19