201752. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-acil-2-pirazolin-származékok előállítására
1 HU 201752 B 2 A találmány tárgya új eljárás (II) általános képletű l-acil-2-pirazolin-származékok előállítására, a képletben R1 jelentése piridil-, pirazinil-, 1-4 szénatomos alkil—, fenil-, furil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport, R2 jelentése hidrogénatom, furil-, 1-4 szénatomos alkil- vagy adott esetben egy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített fenilcsoport. Az l-acil-2-pirazolin-származékok anticerebrális ödéma hatásúak, és mint gyógyszerhatóanyagok vagy intermedierek használatosak. Az olyan 2-pirazolin-származékok, amelyek az 1-es helyzetben acilcsoporttal vannak helyettesítve, egy 2-pirazolin-származék és egy savklorid vagy savanhidrid reagáltatásával állíthatók elő. Az Organic Synthesis Coll. Vol. 5, 929 (1973) irodalmi helyen ismertetett eljárás szerint a (II) általános képletű l-acil-2-pirazolin-származékokat - a képletben Rl és R2 jelentése a fentiekben megadott - úgy állítják elő, hogy egy (IV) általános képletű oC,is-telítetlen-aldehidet - a képletben R2 jelentése a fentiekben megadott - hidrazinnal reagáltatnak, majd egy kapott 1-helyettesitetlen-5-helyettesített-2-pirazolint egy savkloriddal reagáltatnak. Az ismert eljárás hátránya, hogy a kiindulási anyagként alkalmazott 2-pirazolin-származékok instabilak és nehezen szintetizálhatok. így például az 5-fenil-2-pirazolin előállításánál - fahéjaldehid és hidrazin reagáltatásával - a hidrazint nagy feleslegben kell alkalmazni az azinvegyület keletkezésének meggátlása céljából. (Az azin két molekula fahéjaldehid és egy molekula hidrazin kondenzációs reakciójában képződik). A kívánt 5-fenil-2-pirazolin elkülönítése a maradék fahéjaldehid-hidrazontól, ami egy nem ciklizált vegyület, igen nehéz. További hátrány, hogy - mint ismeretes - az 5-fenil-2-pirazolin a reakció folyamén vagy egy bázis jelenlétében 3-fenil-2- -pirazolinná izomerizálódik, és levegőn 5-fenil-pirazollá oxidálódik. [S. G. Beech és társai, J. Chem. Soc., 4686 (1952)]. Célul tűztük ki, hogy instabil intermedierek és nemkívánatos melléktermékek kialakulása nélküli eljárást dolgozzunk ki az 1- -acil-2-pirazolin-származékok előállítására. Fenti célkitűzés megvalósítása céljából számos kísérletet végeztünk 2-pirazolin-származékok - amelyek instabilak és nehezen szintetizálhatok - felhasználása nélküli szintézis kidolgozására l-acil-2-pirazolin előállításéra. A kutatómunka eredményeképpen kapott új eljárással acil-hidrazon-származékok melegítéssel történő ciklizáláséval állítjuk elő az l-acil-2-pirazolin-származékokat. A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként egy (I) általános képletű acil-hidrazon-származékot használunk, ahol a képletben R1 jelentése piridil-, pirazinil-, 1-4 szénatomos alkil-, fenil-, furil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport, R2 jelentése hidrogénatom, furil-, 1-4 szénatomos alkil- vagy adott esetben egy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített fenilcsoport. A találmány szerinti eljárásban acil-hidrazon-származékkénl például a következő vegyületeket alkalmazhatjuk: fahéjaldehid-benzoil-hidrazon, falié jaldehid-acetil-hidrazon, faliéjaldehid-etoxi-karbonil-hidrazon, fahéjaldehid-nikotinoii-hidrazon, fahéjaldehid-2-furil-karbonil-hidrazon, o-metoxi-fahéjaldehid-nikotinoil-hidrazon, krotonaldehid-nikotinoil-hidrazon, krotonaldehid-pirazin-2-il-karbonil-hidrazon, akrolein-nikotinoil-hidrazon, 3- -(2-furil)-akrolein-nikotinoil-hidrazon. Ezeket a vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy egy (III) általános képletű acil-hidrazont, amelynek képletében R1 jelentése piridil-, pirazinil-, 1-4 szénatomos alkil-, fenil-, furil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport, és egy (IV) általános képletű <x,ß-telitetlen karbonilvegyületet, amelynek képletében R2 jelentése hidrogénatom, furil-, 1-4 szénatomos alkil- vagy adott esetben egy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített fenilcsoport, dehidratálással kondenzálunk. A találmány szerinti eljárásban a kívánt vegyületet egy acil-hidrazon-származék ciklizálásával állítjuk elő. A ciklizálást oldószer nélkül vagy oldószer jelenlétében végezzük. Az oldószer lehet egy inert oldószer, mint például diklór-benzol, naftalin, bifenil, kinolin, dibenzil, difenil-éter, diglim és nitro-benzol. Az oldószert tetszőleges mennyiségben alkalmazhatjuk, de általában a kiindulási anyag mennyiségére vonatkoztatva 2-20-szoros mennyiségben alkalmazzuk. A reakció hőmérséklete 150-300 °C, előnyösen 200-250 °C. A reakciót bármilyen atmoszférában végezhetjük, de célszerűen nitrogéngáz atmoszférát alkalmazunk a reakcióelegy elszíneződésének meggátlása céljából. A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként alkalmazott (I) általános képletű acil-hidrazon-származékok előállításánál egy (III) általános képletű acil-hidrazin-származékot és egy oC,/S-telítetlen-karbonil-vegyületet összekeverünk, és 150-300 °C hőmérsékleten melegítünk, adott esetben inert oldószer jelenlétében. Az így kapott (I) általános képletű acilhidrazon-származékot a reakcióelegy bői történő izolálás nélkül ciklizálhatjuk (II) általános képletű l-acil-2-pirazolin-származékká. Ezután a kívánt terméket a reakcióelegy bői különféle módokon, igy például kristályosítással, oszlopkromatográfiás módszerrel, izolálhatjuk. A találmány szerinti eljárás előnye, hogy az anticerebrális ödéma hatású 1-acil-2-pirazolin-származékokat egy acil-hidrazon-származék egyszerű melegítésével és ciklizálásával eredményezi, kiküszöbölve ez5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
