201749. lajstromszámú szabadalom • Eljárás éterszármazékok és tioéterszármazékok, valamint e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

13

HU 201749 B

14

közben visszafolyató hűtó alatt forraljuk, utána az oldószer túlnyomó részét lepároljuk, a maradékot jeges vízbe öntjük, és a vizes fázist etil-acetáttal extrahálva a szokásos feldolgozás után kapott olajszerű maradékot oszlopkromatográfiával tisztítjuk, ehhez szorbensként 0,06-0,1 mm szemcseméretű szilikagélt, eluálószerként hexán és etil-acetát 1:1 arányú elegyét használjuk. így 3 g cím szerinti vegyülethez jutunk világos, olajszerű termék formájában,

IR színkép: 1690 cm'1 (tf C=0 az RCOSR csoportban)

*H-NMR (CDCh, á ppm): 2,3 3H (s) C7Ö-COS-;

3,1-2,9 2H (d) CHr-S-; 5,2 1H (t) -O-CH-O.

(Z,E)-4-(Merkapto-metil)-2-(2-metoxi-fenoxi)-metil-l,3-dioxolán előállítása

2 g előbbiekben készített terméket 15 ml dimetoxi-etánban oldunk, és nitrogénatmoszférában, szobahőmérsékleten 5 ml tömény amnySnium-hidroxid oldatot adunk hozzá, majd 24 órán át állni hagyjuk, és utána vákuumban szárazra pároljuk. A maradékhoz etil-acetátot adunk, ötször mossuk 2 ml vízzel, nátrium-szulfáton száritjuk, és utána szárazra pároljuk, A maradékot oszlopkromatográfióval tisztítjuk, ehhez szorbensként 230-400 mesh finomságú szilikagélt, eluálószerként 1:2 arányú hexán-etil-acetát elegyet alkalmazunk. így 0,7 g hozammal, színtelen, olajszerű termék alakjában kapjuk a cím szerinti vegyületet.

IR-szinkép: 2250 cm-1 (\) SH)

*H-NMR (CDCh, 6 ppm): 3-3,15 2H dd-CHS-.

14. példa

A 9. vagy 10. példa szerint készített, megfelelő 2-(halogén-roetil)-dioxolán-származékot a 12. példában leírt eljárás szerint kezelve jutunk a következő vegyületekhez:

(Z,E)-2-(acetil-tio)-metil-4-{4-metoxi-fen--oxi)-metil-l,3-dioxolán;

(Z,E)-2-(merkapto-metil)-4-(4-metoxi-fen-oxi)-metil-l,3-dioxolán;

15. példa

4-[4-( 2-Metoxi-fenoxi hmetil- (Eh 1,3- dioxolán-2-il]-3-oxa-butánsav-etil-észter előállítása

(E )-2-(Hidroxi-metil )-4-( 2-metoxi-fenoxi)-metil-l,3-dioxolán dimetil-formamidos oldatát nitrogénatmoszférában 0,57 g (80%-os, ásványolajos) nátrium-hidrid szuszpenzióhoz adjuk, utána a keveréket 40 °C-on 30 percig melegítjük, majd 0-10 °C-ra hűtjük. Lassú ütemben dimetil-formamidban oldott 2,12 ml

bróm-ecetsav-etil-észtert csepegtetünk hozzá, s utána 12 órán ét szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ekkor a reakcióelegyhez 100 ml vizes nátrium-dihidrogén-foszfát oldatot teszünk, és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist háromszor mossuk 30 ml vízzel, nátrium-szulfáton száritjuk, és vákuumban bepároljuk. így 2,7 g hozammal, világos, olajszerü termék alakjában kapjuk a cím szerinti vegyületet.

•II-.NMR (CDCh, - ppm): 1,2 311 (ti CHs-C\h-0; 3,6 211 (dl -07/;z-O-CIhCOzL't; 3,8 311 (sl 67/3-0-; 5,2 1H

(ti -O-CH-O; 6,8 4H (s) Cll (aromás).

4-f4-(2-Metoxi-fenoxi)-metil-(E)-l,3-dioxolán-2-ilJ-3-oxa-butánsav elöállitása

Az előbbi terméket 20 ml n vizes nátronlúgoldatban szuszpendáljuk, és szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük, majd az így kapott tiszta oldatot kétszer extraháljuk 10 ml etil-acetáttal, és a szerves fázist elvetjük* A vizes fázist 2,5-3- pH-ra savanyítjuk lOX-os vizes kálium-hidrogén-szulfát oldattal, és ötször extraháljuk 10 ml etil-acetáttal. Az egyesített szerves fázist kétszer mossuk 10 ml vízzel, nátrium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban szárazra pároljuk. A maradék diizopropil-éter hozzáadására megkristályosodik, s így 2,0 g hozammal kapjuk a cim szerinti vegyületet, op.: 86-88 “C.

Hasonló módon (Z)-2-(bróm-metil)-4-[4- - (2-metoxi-fenoxi)-metil]-1,3-dioxolánból, illetve a Z és E izomer 1:1 arányú keverékéből kapjuk az alábbi vegyületeket:

4-|4-(2-nietoxi-fenoxi)-metil-(Z)-l,3-dioxolán-2-il]-3-oxa-butánsav, op.: 64--66 °C; illetve

4—[4— (2-metoxi-fenoxi )-metil-(Z,E)-1,3- -dioxolán-2-il]-3-oxa-butánsav, op.: 68-69 °C.

16. példa

4-[4-(2-Metoxi-fenoxi)-metil-(Z)-l,3-dioxolán-2-il]-3-tia-butÁnsav és a megfelelő E-izomer előállítása

1,62 ml tioglikolsav-metil-észter és 5 ml metanol oldatát közömbös gázatmoszférában, keverés közben 0,46 g nátriumból és 40 ml metanolból előre elkészített nátrium-metanolét oldathoz csepegtetjük, a keverést 30 percig folytatjuk, majd az elegyhez 5 g (Z,E)-2- -(bróm-metil)-4-( 2-metoxi-fenoxi )-metil-l,3-dioxolánt csepegtetünk. Ezután a reakcióelegyet 2 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd 8,5 ml 2 n nátronlúgoldatot adunk hozzá, és ismét 2 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezután az elegyet kis térfogatra bepároljuk, a maradékhoz 20 ml

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

9