201749. lajstromszámú szabadalom • Eljárás éterszármazékok és tioéterszármazékok, valamint e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
15 HU 201749 B 16 vizet adunk, és etil-acetáttal többször mossuk. A szerves kivonatokat elvetjük. A vizes fázist 2 n kénsavoldattal 2,5 pH-ra savanyítjuk, és háromszor extraháljuk 20 ml etil-acetáttal. A szerves fázisokat egyesítjük, nátrium-szulfáton száritjuk, és vákuumban szárazra pároljuk. így 3,2 g cím szerinti Z-izomert (op.: 82-84 °C) és E-izomert, (op.: 78- -82 °C) kapunk. 17. példa A 9. vagy 10. példa szerint előállított, megfelelő 2-(halogén-metil)-4-szubsztituált-dioxolán-származékot a 16. példában leirt eljárás szerint kezelve kapjuk az alábbi vegyületet: 4-[4-(2-metoxi-fenoxi)-metil-(Z,E)-l,3-dioxolán-2-il]-3-tia-butánsav, op.: 62--67 °C. Azonos eljárással, a tiszta E-izomer, illetve Z-izomer 2-(bróm-metil)-dioxolán-származékból kiindulva jutunk az alábbi tiszta geometriai jzomerekhez: 4-[4-J2-metoxi-fenoxi)-metil-(Z)-l,3-dioxolán-2-il]-3-tia-butánsav, op.: 82--84 °C; és 4-[4-(2-metoxi-fenoxi)-metil-(E)-l,3-dioxolán-2-il]-3-tia-butánsav, op.: 78--82 °C. 18. példa (Z,E)-4-(Bróm-metil)-2-(2-metoxi-fenoxi)-l,3- -dioxolán előállítása 48 g 2-(2-metoxi-fenoxi)-etanál, 52,7 g 3-bróm-l,2-propán-diol, 3,85 g p-toluolszulfonsav és 500 ml benzol keverékét visszafolyató hűtő alatt forraljuk 5 órán át, miközben a reakció során képződött vizet azeotróposan eltávolítjuk. Ezután 20 g kálium-karbonátot adunk a lehűtött oldathoz, a szuszpenziót másnapig keverjük, szűrjük, és a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk. Az olajszerű maradékot vákuumban desztillálva 33,4 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek forráspontja 178-185 °C/67 Pa. 19. példa A 18. példában készült (Z,E)-4-(bróm-metil)-2-(2-metoxi-fenoxi)-l,3-dioxolán-származékot a 11. példa szerint N-acetil-cisztein-metil-észterrel reagáltatva az alábbi vegyületet kapjuk: 2-acetaraido-5-[2-(2-metoxi-fenoxi)-metil-(Z,E)-l,3-dioxolán-4-il]-4-tia-pentánsav; op.: 80-82 °C. 20. példa Az 5. illetve 6. példa szerint előállított megfí lelő metánszulfonátot tioglikolsav-metil-ószterrel a 17. példa szerint reagáltatva kapjuk a következő vegyületet: 5-(2-metoxi-fenoxi)-3-tia-pentánsav, op.: 69-71 °C. 21. példa 4-(2-Metoxi-fenoxi)-l-(3-piridil)-2-tia-bután előállítása 31,7 ml metánszulfonil-kloridot lassú ütemben, 0 °C hőmérsékleten keverés közben 39,6 ml 3-piridin-metanol, 55,7 ml trietil-amin és 600 ml diklór-etán elegyéhez csepegtetünk, 40 percig 0 °C-on állni hagyjuk, majd szűrjük. A szűrletet kétszer mossuk 100 ml vízzel, utána 48 g kálium-Lioacetát 250 ml vízzel készült oldatával kezeljük, és erélyesen keverjük 2 órán át. A szerves fázist elkülönítjük, kétszer mossuk 100 ml vízzel, nátrium-szulfáton száritjuk, és vákuumban bepároljuk. így 48 g olajszerú maradékként 3-(acetil-tio-metil)-piridint kapunk. , E nyers maradékból 0,7 g-ot 20 ml etanolban oldunk, és előbb 5 ml vízben oldott 1,4 g kélium-karbonáLot, majd 1,05 g 2—(2— -metoxi-fenoxi)-etil-metánszulfonótot adunk hozzá, és az így kapott keveréket 2 órán át 50 °C hőmérsékleten keverjük. Lehűtés után a reakcióelegyet vízzel hígítjuk, és kétszer extraháljuk 20 ml etil-acetáttal. Az egyesített szerves kivonatot háromszor mossuk 10 ml vízzel, száritjuk, és vákuumban szárazra pároljuk. Az olajszerű maradékot oszlopkromatográfiával tisztítjuk, ehhez szorbensként 0,06-0,1 mm szemcseméretü szilikagélt, eluálószerként etil-acetátot használunk. így 1 g hozammal, világos, olajszerű maradékként kapjuk a cím szerinti vegyületet. 'H-NMR (CDCb, 6 ppm): 2,75 2H (t) C/fc-S-; 3,8-3,85 3+2H (2s)-OCH3+S- CHz-Py; 4,15 2H (t) -CHirO-, 6,8 4H (s) fenik, 7- -8,7 4H 3-piridil. 22. példa 4-[4-(2-Metoxi-fenoxi)-metil-(Z,Ehl,3-dioxolán-2-il]-3-tia-butánsav-N-(3-piridil)-metil-amid előállítása 3,14 g 4-[4-(2-metoxi-fenoxi)-metil-(Z,E)-l,3-dioxolán-2-il|-3-tia-butánsav és 1,08 g 3-(amino-metil)-piridin 10 ml dimetil-formamiddal készült oldatéhoz 0 °C-on keverés közben 2,5 g diciklohexil-karbodiimid 10 ml Jiraetil-formamiddal készült oldatát csepegtetjük lassú ütemben, utána a reakcióelegyet 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
