201749. lajstromszámú szabadalom • Eljárás éterszármazékok és tioéterszármazékok, valamint e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
5 HU 201749 B 6 hogy egy (XIII) általános képletű vegyületet tercier amin - például trietil-amin vagy piridin - jelenlétében mezil- vagy tozil-kloriddal reagáltatunk. E reakció a kémiai irodalomban jól ismert. Eljárhatunk úgy is, hogy a (XIII) általános képletű vegyületet a megfelelő (XIVc) általános képletű vegyületté . - ahol Z”' jelentése klór- vagy brómatom - alakítjuk tionil-klorid yagy trifenil-foszfin-CBr4 segítségével [lásd: Synth. Comm. 16, 1926 (1986)]. Amint fentebb a (VIII) általános képletű vegyületek előállítása esetében említettük, ugyanúgy egy (XlVb) általános képletű vegyület - amelyben Zv jelentése -SCOCHa csoport - úgy állítható elő, hogy egy (XIVc) vagy (XlVa) általános képletű vegyületet kálium-tioacetáttal reagáltatunk. Azok a tiolvegyületek, amelyek (XlVb) általános képletében Zv -SH csoportot jelent, úgy kaphatók, hogy a megfelelő tioacetátszármazékot ammónium-hidroxid-(trifenil-foszfin)-nal kezeljük. A (III) általános képletű vegyületek kereskedelmi forgalomból beszerezhetők, vagy ismert eljárással előállítható ismert anyagok, így például azt a (III) általános képletű vegyületet, ahol T 3-piridil-csoportot, R -CHzcsoportot és W klóratomot jelent, úgy állíthatjuk elő, hogy a 3-piridil-metanolt tionil-kloriddal kezeljük; eljárhatunk úgy is, hogy a 3-piridil-raetanolt mezil-kloriddal reagóltatjuk, és az így kapott mezilszármazékot kálium-tioacetáttal hozzuk kölcsönhatásba: így olyan (III) általános képletű vegyülethez jutunk, amelyben T 3-piridil-csoportot, R -CHz- csoportot és W tioacetát-csoportot jelent; a tioacetátcsoportot ammonolizissel a megfelelő tiollá alakíthatjuk. Azokat a (III) általános képletű vegyületeket, amelyekben W klór-, bróm- vagy jódatomot jelent, a megfelelő alkoholokká vagy tiolokká ugyanúgy alakíthatjuk ét, mint ahogyan a (II) általános képletű, megfelelő vegyületek előállítása során eljárunk. Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, ahol T észter- vagy amid csoportot jelent, úgy állíthatjuk elő, hogy olyan (I) általános képletű vegyületból indulunk ki, amelyben T jelentése -CO2H csoport, s ezt a vegyületet önmagában jól ismert eljárások útján a megfelelő alkohollal vagy aminnal reagáltatjuk. Az (I) általános képletű, találmány szerinti vegyületek terápiásán alkalmazható anyagok, s toxikus hatásaik nincsenek; bronchústágitó (hörgótágító), nyálkaoldó (mukolitikus) és köhögéscsillapitó (antituszsziv) szerekként alkalmazhatók. Nőstény vagy him egereknek vagy patkányoknak orálisan vagy intraperitoneálisan adagolva akut toxikus hatásokat nem váltanak ki: LDso-értékeik 1-5 g/testtömeg-kg között vannak. A találmány szerinti vegyületek különösen kedvezően alkalmazhatók köhögéscsillapításra, bronchúsváladék fellazítására (folyósítására), továbbá gyulladáscsökkentő hatás céljából. Egy hatóanyagnak a hörgő-légcső (bronchús-trachea) nyálkaelválasztására kifejtett módosító hatását úgy értékeljük ki, hogy megmérjük egy festékanyag kiválasztását a légzórendszerben.. • M. .Mawatari módszere szerint [Kagoshima Daigaken Igaken Zasshi 27, 561 (1976)] nőstény albínó Swiss-egereket orálisan kezeltünk a hatóanyaggal, majd 5 perccel később szubkután úton 0,5%-os vizes uraninoldatot adagoltunk (10 g testtömegre számítva 0,1 ml-t). 30 perc elmúltával az állatokat leöltük, a légútrendszerüket kivágtuk, és gondosan kimostuk. A mosófolyadékokat összegyűjtöttük, és spektrofluorimetriás úton meghatároztuk az uranintartalmukat. Ismert, hogy terápiás hatású anyagok - például a bromexin és a szobrerol - a fentebb említett mosófolyadékok (rövidítve: .BAL'-folyadékok) uranintartalmát a kontrollértékekhez viszonyítva dózisfüggóen növelik. (A kontrollértékeket a vivőanyaggal kezelt állatok BAL-folyadékának spektrofluorimetriás mérésével kaptuk.) Festékanyagként fenolvöröst is alkalmaztunk [H. Hengler és munkatársai: J. Pharm. Meth. 11, 151 (1984)]. Ebben az esetben a festékanyagok 5%-os vizes szuszpenzió formájában, 500 mg/kg mennyiségben intraperitoneálisan adagoltuk a hatóanyaggal (vagy placeboval) végzett orális kezelés után 30 perccel. E vizsgálat során him albínó Swiss-egereket alkalmaztunk, és az állatokat a festékanyaggal végzett kezelés utón 30 perccel öltük le. A BAL-folyadék festékanyagtartalmát 546 nm hullámhosszon spektrometriásan mértük. Ha a BAL-folyadék ban a hatóanyaggal végzett kezelés után a fenolvörös kiválasztása növekszik, akkor ez a nyálkatermelés stimulálására mutat. Az alábbi táblázatban foglaltuk össze egyes reprezentatív, találmány szerinti vegyületekkel kapott farmakológiai eredményeinket. E vegyületek: .A" anyag: 5-(2-metoxi-fenoxi)-3-tia-pentónsav; ,B' anyag: 5-(2-metoxi-fenoxi)-3-tia-pentánsav-N-( 3-piridil )-metil-amid; .C anyag: 4-[4-(2-metoxi-fenoxi)-metil-(Z,E)-l,3-dioxolán-2-il]-3-tia-butánsav; és .D' anyag: 4-[4-(2-metoxi-fenoxi)-metil-(Z,E)-l,3-dioxolán-2-il]-3-tia-butánsav-N-(3-piridil)-metil-amid. Eredményeinket összehasonlitottuk a fentebb említett bromexinnel (,E' anyag) és 8zobrerollal (.F‘ anyag). Festékanyag kiválasztás százalékos növekvése a BAL-folyadék ban (a kezeletlen állatokhoz viszonyítva). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 0
