201749. lajstromszámú szabadalom • Eljárás éterszármazékok és tioéterszármazékok, valamint e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
7 HU 201749 B 8 A festék- Fenolvörös Uranin anyag: --------------------------------------------------------------------------------mg/kg A B c D E F A B c D E F 25 25 12 47 49 28 nt 45 70 25 66 0 nt 50 50 73 83 120 69 48 98 140 52 132 50 54 100 104 126 143 179 83 69 138 190 101 284 63 104 200 nt nt nt nt nt 111 nt nt nt nt nt 144 Magyarázat a táblázathoz: nt: nem vizsgáltuk E és F: összehasonlító (referens) anyagok A fenolvörössel végzett próba a vizsgált hatóanyagok tartós hatásának a kiértékelésére is alkalmas: egy hatóanyag a fenolvörös jelzőanyag intraperitoneális adagolása előtt 2,1 vagy 0,5 órával előbb is adagolható. Ha az állatokat a fentebb leírtak szerint a fes- 20 tékanyaggal végzett kezelés után fél órával leöljük, akkor a hatóanyag összes .hatástartama 1 óráról 1,5 órára, illetve 2,5. órára növekszik. E vizsgálat sorén kapott eredményeinket - aminek során teljes hatású, rögzített dózisokat alkalmaztunk - az alábbi táblázatban foglaltuk össze. Fenolvörös kiválasztása százalékos növekvésének időbeli lefolyása (a kezeletlen állatokhoz viszonyítva) Anyag mg/kg A kísérlet teljes időtartama órában orálisan 1 1,5 2,5 A 100 104 98 62 B 100 126 119 62 C 100 143 72 42 D 100 179 111 58 Összehasonlító anyagok: E 100 98 61 21 F 200 108 73 30 Megvizsgáltuk továbbá a fentebb említett A-D, találmány szerinti vegyületek köhögéscsillapító hatását is. Valamennyi vegyület kedvező köhögéscsillapitó hatással bír: 50 mg/kg mennyiségben adagolva a köhögést 50%-ban gátolják. (Az állatokon a köhögést 30%-os vizes citromsavoldatból képzett aeroszollal váltottuk ki.) A találmány szerinti vegyületek alkalmazhatók továbbá a hörgők túlérzékenységének a csökkentésére is. Fennáll az a vélemény, hogy az ilyen túlérzékenység a légző- 60 rendszer gyulladásos állapotának a következménye. Az ilyen gyulladásos folyamatok az eozinofilok beszürődésével, az epitélium nagyobb területeinek lehámlásával, túlzott nyálkaelvé-15 lasztással és a hörgők simaizomzatának túlburjánzásával kapcsolatosak. Állatkísérleti modelleken a találmány szerinti vegyületek különösen kedvezően gátolták számos ilyen típusú, kísérletileg előidézett folyamatot. Vizsgálat céljából például dohányfüst belégzésére kényszeritett tengerimalacokat érzéstelenítettünk, majd intravénásán 5- -30 mg/kg mennyiségű B anyaggal kezelést végeztünk. A B anyag dózisfüggöen csökken- 25 tette az acetil-kolinnal előidézett túlérzékenységi görcsöt. Ennek az új kísérleti eljárásnak a sorén pozitív összehasonlitó anyagként például a 6-oC-metil-prednizolont és a nátrium-dikromoglikátol. alkalmaztuk iintra- 30 muszkuláris adagolással). A fentebb említett terápiás alkalmazás céljára a találmány szerinti vegyületeket gyógyászati készítményekké alakítjuk. Ennek során ismert módon járunk el, és ismert vi- 35 vőanyagot alkalmazunk (ezek leírását lásd: .Remington’s Pharmaceutical Sciences' Handbook", Hack Publ. Co., New York, USA). Ilyen gyógyászati készítmények például a kapszulák, tabletták, tasakok, szirupok, iható olda- 40 tok, végbélkúpok, parenterális vagy inhalációs alkalmazás céljára készült ampullák, valamint a szabályzott ütemű felszabadulást biztosító készítmények. A találmány szerinti hatóanyagokat na- 45 ponta összesen 100 mg-tól 2000 mg-ig terjedő mennyiségben, a nap folyamán elosztott részletekben adagoljuk. Az adag a kortól, a beteg testtömegétől és állapotától, valamint az adagolás módjától függ. A találmány sze- 50 rinti hatóanyagok még hosszú időn ót nagy dózisokban adagolva sem okoznak toxikus mellék hatásokat. A találmány szerinti eljárást az alábbi, nem korlátozó jellegű példákban részletesen 55 ismertetjük. 1. példa 3-(4-Metoxi-fenoxil-propán-1,2-diói előállítása 20 g 4-metoxi-fenol absz. etanolos oldatát lassú ütemben, szobahőmérsékleten, nitrogénatmoszférában hozzáadjuk 4,2 g nátri- 65 umból frissen készített 160 ml térfogatú nát6
