201746. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új benzimidazol-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
3 HU 201746 B 4 hidrogénezzük. A hidrogénfelvétel befejeződése utón a katalizátort leszűrjük, és a szűrletet bepóroljuk. 0,3 g N-|2-(2,3-diamino-fenil)-etil]-N,N-dipropilamint kapunk olaj alakjában. N-f2-(2,3-Diaminofenil)-etil]-N-l2-feniIetil)-N-pi'opilamin a) 9,1 g 2,3-dinitrotoluolt 15,0 g bisz-dimetil-amino-tercier-butoxi-metánnal fChem.Ber. 101, 41 (19681) 4 órán át 70 °C-on melegítjük. Lehűlés után a reakcióelegyet nagyvókuumban megszabadítjuk az illékony alkatrészektől. 10,1 g ß-dimetil-amino-2,3-dinitro-sztirolt kapunk olaj alakjában. b) Az a) pont alattiak szerint nyert vegyület 10,1 g-jót 250 ml vízből és 100 ml metanolból készült elegyben oldjuk. Ehhez az oldathoz 14,0 g hidroxilamin-O-szulfonsavat adunk keverés közben. 12 óra múlva a reakcióelegyet bepároljuk és diklórmetánnal többször extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk és leszűrjük. Bepárlás után a maradékot etanolból ótkristályositjuk. 5,4 g 88-90 °C olvadáspontú 2,3-dinitrofenil-acetonitrilt kapunk. c) A b) pont alattiak szerint nyert vegyület 5,4 g-jót 30 ml 60%-os kénsavval 4 órán ót 100 °C-on melegítjük. Lehűlés és leszűrés után 4,9 g 2,3-dinitro-fenil-ecetsavat kapunk, melynek olvadáspontja 209-215 °C. dl Ac) pont alattiak szerint nyert vegyület 2,8 g-jának és 2,0 g N-propil-fenetil-aminnak [ J.Am.Chem.Soc., 75, 4664 (1953)) 50 ml diklór-metánnal készült oldatához 0 °C-on 30 ml diklór-metánban oldott 2,6 g N. N’-diciklohexil-karbodiimidet adunk. Öt órás 20 °C-on végzett keverés után a reakcióelegyet leszűrjük. Az oldatot 2 normál sósavval, 2 normál nátronlúggal és vízzel mossuk. Nátrium-szulfáton végzett szárítás után leszűrjük és bepároljuk. 3,5 g N-fenil-etil-N-propil-(2,3-dinitro-fenil)-acetamidot kapunk olaj alakjában. e) A d) pont alattiak szerint nyert vegyület 3,4 g-ját 40 ml tetrahidrofuránban oldjuk. 0 °C-on keverés közben 13 ml 1 mólos, tetrahídrofurános boránoldatot csepegtetünk hozzá. 20 °C-on 12 órán át keverjük. Ezt követően vízzel és azután koncentrált sósavval hidrolizáljuk. A reakcióelegyet bepároljuk és nátrium-karbonót-oldattal semlegesítjük. Etil-acetáttal extrahóljuk. A szerves fázist nátrium-szulfáttal szárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. 2,3 g N-)2-(2,3-dinitro-fenil)-etill-N-(2-fenil-etil)-N-propil-amint kapunk olaj alakjában. f) Az e) pont alattiak szerint nyert vegvület 1,5 g-ját 100 ml metanolban oldjuk és O, 2 g palládiumszén hozzáadása után hidrogénezzük. A hidrogénfelvétel befejeződése után a katalizátort leszűrjük és a szűrletet bepóroljuk. 1,1 g N-f2-(2,3-diamino-fenil)-etil)-N-(2-fenil-etil)-N-propilamint kapunk olaj alakjában. N-[2-(2,3~Diaminofenil)-etilJ-N-nietil-N-butilaniin a) 9,0 g 2,1,3-benzotiadiazol-4-ecetsavat (Zsurnal Obscsej Himii 34, 1272 (1964)] 100 ml diklór-metánban oldunk és 16,8 ml tionil-kloridot adunk hozzá. Az elegyet 5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett hevítjük és lehűlés után az illékony alkatrészeket vákuumban eltávolítjuk. A maradékot 50 ml diklór-metánban vesszük fel és jéghűtés közben 10,5 ml N-metil-butil-amin 50 ml diklór-metánnal készült oldatához csepegtetjük. Egy óra múlva a reakcióelegyet vízre öntjük és a szerves fázist 1 normál sósavval és 1 normál náLronlúggal mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk és bepárlás után a maradékot 0,025 mbar nyomáson és 170 °C-on desztilláljuk. 11,2 g N-butil-N-metil-2,l,3-benzotiadiazol-4-aeetamidot kapunk olaj alakjában. b) Az a) pont alattiak szerint nyert vegyület 11,2 g-ját 100 ml tetrahidrofuránban oldjuk. Ezt az oldatot nitrogénatmoszféra alatt 170 ml 1 mólos tetrahídrofurános boránoldathoz csepegtetjük, hűtés közben. A reakcióelegyet 20 °C-on 20 óráig keverjük. Ezután óvatosan 100 ml 63%-os bróm-hidrogénsavat adunk hozzá. Az elegyet 4 órán ót keverjük és vákuumban alaposan bepároljuk. A maradékot vízben felvesszük és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk és bepároljuk. A maradékot acetonból ótkristályositjuk. 6,3 g 130 °C olvadáspontú 4-[2-(N-butil-N-metil-amino)-etil]-2,l,3- -benzotiadiazol-hidrobromidot kapunk. c) A b) pont alattiak szerint nyert vegyület 2,0 g-ját 30 ml tetrahidrofuránban szuszpendáljuk. Hűtés közben 0,7 g lítium-alumínium-hidridet adunk hozzá. Két óra múlva a reakcióelegyet nátrium-hidrogén-karbonát oldatba öntjük és dietil-éterrel extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk és bepéroljuk. 1,3 g N—[2—(2,3— -diamino-fenil)-etil]-N-metil-N-butilamint nyerünk. Analóg módon állítjuk elő az: N-[2- (2,3-diamino-fenil)—etil J—N—(. 2—(2—tienil )-etil]-N-propiiamint, az N-[2-(2,3-diamino-fenil)-etil]-N-[2-(3-tienill-etil]-N-propilaniint. 1. példa 4~l2-(N-Biitil-N-nieiil-amino)-etül~2,3-dihidvo-2-benziniidazol-tion-hidrobromid 650 mg N-[2-(2,3-diamino-fenil)-etill-N-metil-N-butilamint és 600 mg N,N’-tiokarbonil-diimidazolt 30 ml tetrahidrofuránban ol-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
