201745. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-(1-aril-2-hidroxi-etil)-imidazolok, azok sói és az e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
15 HU 201745 B 16 -spektrum szerint tiszta diasztereomerjét kapjuk. O.p.: 149-150 °C. 4,88 g (az elméleti hozam kb. 35,4%-a) diasztereomer-keveréket és 1,52 (az elméleti hozam 11%-os) tiszta, kristályos diasztereomert kapunk. C20H25CIN2O (344,88) számított: C 69.65 H 7.31 Cl 10.28 N 8.12% talált: C 69.6 H 7.2 Cl 10.6 N 8.3% (diasztereomer-keverék) talált: C 70.0 H 7.0 Cl 10.5 N 8.0% (tiszta diasztereomer) 19. példa 3,3-dimetil-l-(l-imidazolil)-l-fenil-5-hexén-2--ol 4,75 g (30 mmól) 1-benzil-imidazol és 3,49 g (30 mmól) N,N,N’,N’-tetrametil-etilén-diamin (TMEDA) 60 ml absz. THF-nal készített oldatához -70 °C-on 40 ml 1,5 mólos n-butil-litium/hexán-oldatot csepegtetünk. Utána -70 °C - -78 °C között 30 percig keverjük, majd kb. -70 °C-on 25 perc alatt 3,74 g 90%-os (30 mmól) 2,2-dimetil-4-pentén-aldehid 38 ml absz. THF-nal készített oldatét adjuk az elegyhez, utána 20 percig kb.-70 °C-on keverjük, és kb. 2 óra alatt szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni. Ezután 0 °C-8 °C között 350 ml vizet adunk az elegyhez, 30 percig jeges hűtés mellett keverjük, végül a fázisokat szétválasztjuk, és a vizes oldatot többször éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves oldatokat az 1. példában leírtak szerint dolgozzuk fel a továbbiakban. Az extraktum-maradékot (8,4 g) CH2Cl2-vel és CH2CI2/C2H5OH keverékével - max. 2 térfogat%-ig növekvő C2HsOH-tartalom mellett - való eluálással kovasavgél-S/CH2Cl2-oszlopon {0 2,8 cm, magasság 48 cm) kromatografáljuk. 4,8 g előfrakció eluálása után 3,5 g, a kívánt vegyületet tartalmazó terméket kapunk. Ezt a terméket (3,5 g) az előbbiekben leírt módon kovasavgél-S/CH2Cl2-oszlopon (£"' 2,0 cm, magasság 60 cm) ismét kromatografáljuk, melynek kapcsán az eluált frakciók összetételét DC útján" vizsgáltuk felül. 0,35 g előfrakció eluálása után 4 frakciót eluálunk (CH2CIZ/C2H5OH 99,6:0,4-99,5:0,5 arányú keverékkel), amelyek a kívánt vegyületet csaknem tisztán tartalmazzák. Ezeket a frakciókat egyesitjük és nagyvákuumban 65 °C fürdőhőmérséklet mellett tömegállandóságig bepároljuk. Ily módon 0,62 g (kb. 7,6% hozam) 3,3-dimetil-l-(l-imidazolil)-l-fenil-5-hexén-2-olt kapunk nyúlós, színtelen olaj formájában; az ‘H-NMR-spektrum megerősítette e vegyület szerkezetét. C17H22N2O (270,38) számított: C 75.52 H 8.20 N 10.36% talált: C 74,9 H 8.3 N 10.1% Az első kromatográfiai tisztítás után kapott 3,5 g nyers termék a kivént 3,3-dimetil-l-(l-imidazolil)-l-fenil-5-hexén-2-ol [Aj jelű izomerje mellett csekély mennyiségben e vegyület egy pontosan még nem azonosított izomerjét [B] is tartalmazza, ami a termék NMR színkép-adataiból is kitűnik: 1H-NMR (TMS belső standarddal) S-értékek: 7.65 (S) H6 IA] 5.58-6.05 (m) Ha [A] és IB] 5.36 (d) H1 IA] 4.90-5.15 2H* [A] és [B] (allil-rendszer) 5.04 (s) 2H1 [B] 3.90 (d) H* [A] 1.81-2.35 (m) 2115 [A] és [B] 0.79-0.74 egy-egy —CÜ3 az [A] geminális dimetil-csoportjában. A további kromatográfiás frakciók különböző részarányú melléktermékek mellett tartalmazták a vegyületet, úgy hogy a képződött tömeg messze meghaladta az előbbiekben megadott, csaknem tiszta formában elkülönitett rész mennyiségét. 20. példa 3,3-dimetil-l-(l-imidazolil)-l-(3-metoxi-fenilh-5-hexén-2-ol A 19. példában leirt munkamódszer szerint 7,52 g (40 mmól) l-(3-metoxi-benzil)-imidazol és 4,65 g (40 mmól) TMEDA 80 ml absz. THF-nal készített oldatához 53,5 ml 1,5 mólos n-butil-litium/hexán oldatot adunk, és az elegyet 5,00 g 90%-os (kb. 40 mmól) 2,2-dimetil-4-pentén-aldehidde) átalakítjuk. A továbbiakban a 19. példában leirt módon járunk el. Az extrakt-maradékot (12,2 g) a 19. példát követve kovasavgél-S/CH2Cl2-oszlopon (Sí 3,5 cm, magasság 40 cm) kromatografáljuk, és utána a kívánt vegyületet tartalmazó frakciókat egyesítve (6,3 g) másodszor is kromatografáljuk kovasavgél-S/CH2Cl2-oszlopon {íf 2,4 cm, magasság 88 cm). A második kromatográfia egyik frakció-csoportját (2,5 g) hexán/diizopropil-éter 3:1 arányú keverékéből kikristályosítjuk. Az anyag elkülönítése után 0,77 g (kb. 6,3% hozam) tiszta 3,3-dimetil-l-(l-imidazolil)-l-(3-metoxi-fenil)-5-hexén-2-olt kapunk; o.p. 83 °C. C18H24N2O2 (300,41) számított: C 71,97 H 8.05 N 9.33% talált: C 68.9 H 8.0 N 8.6% 5 10 15 20 25 30 35 40 45 '50 55 60 10
