201745. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-(1-aril-2-hidroxi-etil)-imidazolok, azok sói és az e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
17 HU 201745 B 18 21. példa 3,3- dimetil-1-(3-fluor-fenil)-l-[4(5)-metil-l-im i da zolil]- 5-hexán-2~ol 4,76 g (25 mmól) l-(3-fluor-benzil)-4(5)-metil-iraidazol (3:2 keverék) és 2,91 g (25 mmól) TMDA 50 ml absz. THF-nal készített oldatét a 19. példában leírtak szerint 33,4 ml 1,5 mólos n-butil-lítium/hexán oldattal reagáltatok. Ezután 3,11 g 90%-os (25 mmól) 2,2-dimetil-4-pentén-aldehid 25 ml absz. THF-nal készített oldatát csepegtetjük -70 °C-on a reakcióelegyhez, 20 percig kb. -70 °C-on keverjük, majd kb. 2,5 óra alatt szobahőmérsékletre hagyjuk fölmelegedni. Utána a 19. példában ismertetett módon járunk el. Az extraktum-maradékot (7,6 g) - a 19. példa szerint - kovasavgél-S/CH2Cl2-oszlopon (rf 2,8 cm, magasság 48 cm) kromatografáljuk. 1,35 g elófrakció eluálása után a kívánt vegyületben gazdag 10 frakcióban 4,10 g terméket eluálunk. Ezt a terméket dietiléter/hexén keverékében oldjuk, kristályosítjuk, az anyag elkülönítése és szárítása után 2,44 g (kb. 32,3% hozam) tiszta 3,3-dimetil-l-(3-fluor-fenil)-l-[4(5)-metil-l-imidazolil]-5-hexén-2-olt kapunk (6,7:3,3 keverék a 4- és 5-metil-imidazol-vegyületekból); o.p. 118 °C. C1SH23FN2O (302,40) számított: C 71.49 H 7.67 F 6.28 N 9.26% talált: C 71.3 H 7.8 F 6.3 N 9.2% 22. példa 3,3-dimetil-l-(3-metoxi-fenilhl-[4(51-metil-l-imidazolil]-5-hexén-2-ol 8,08 g (40 mmól) l-(3-metoxi-benzil)-4- (5)-metil-imidazol (3:2 keverék) és 4,65 g (40 mmól) TMEDA 80 ml absz. THF-nal készített oldatát a 19. példában leírt módon 53,5 ml 1,5 mólos n-butil-lítium hexános oldatával reagáltatjuk. Ezután -70 °C-on 6,42 g 70%-os (40 mmól) 2,2-dimetil-4-pentén-aldehid 50 ml absz. THF-nal készült oldatát adjuk a reakcióelegyhez, 20 percig kb. -70 °C-on keverjük és kb. 2,5 óra alatt szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni. Végül a 19. példának megfelelően dolgozzuk fel az anyagot. Az extrakt-maradékot (14 g) a 19. példa szerint- kovasavgél-S/CH2Cl2-oszlopon MÍ 2,1 cm, magasság 67 cm) kromatografáljuk. 4,4 g előfrakció eluálása után a kívánt vegyületben gazdag 3 frakciócsoportban 4,5 g terméket eluálunk. Ezekből a frakciókból dietil-éter és hexán keverékével tiszta, kristályos 3,3-dimetil-l-l(3-metoxi-fenil)-l-(5(4)-metil-l-imidazolil)-5-hexén-2-olt kapunk, o.p. 119- -121 °C (‘H-NMR-spektrum szerint 5-metil:4- -metil=87:13). Az olajszerű lúgmaradékot (3,9 g) azonos módon mégegyszer kromatografáljuk. A kívánt vegyületben gazdag frakciócsoportból (maradék 1,8 g) dietil-éter és hexán keverékéből további 0,6 g kristályos terméket kapunk, o.p. 125-126 °C (5-metil- és 4-metil-vegyület aránya kb. 9:1) C19H26N2O2 (314,43) számított: C 72.58 H 8.34 N 8.91% talált: C 73.0 H 8.4 N 9.0% 23. példa l-(3-klór-fenil)-3,3-dimetil-l-(4-metil-l-imidazolil-5-hexén-2-ol és l-(3-klór-tenil)-3,3-dimetil-l-(5-metil-l-iniidazolil 1-5- h exén-2-ol 10,34 g (50 mmól) l-(3-klór-benzil)-4(5)~ -metil-imidazol (3:2 arányú keverék) 100 ml absz. THF-ben készített oldatát a 2. példában leírtaknak megfelelően 33,4 ml 1,5 mólos m-butil-lítium hexános oldatával reagáltatjuk. Ezután -70 °C-on 6,24 g 90%-os (50 mmól) 2,2-dimetil-4-pentenél 75 ml absz. THF-ben készített oldatát adjuk a reakcióelegyhez, utána -70 °C-on 40 percig keverjük, majd kb. 2,5 óra alatt szobahőmérsékletre hagyjuk fölmelegedni. Végül a 2. példának megfelelően dolgozzuk fel az anyagot. 1,5 g kristályos terméket kapunk, o.p. 136-137 °C (a *H-NMR-spektrum szerint l-(3-klórfenil)-3,3-dimetil-l-[5(4)-metil-l-imidazolil]-5-hexén-2-ol; az 5-metil-:4-metil-vegyület aránya 86:14) és e mellett 11,6 g olajszerü éteres extraktum-maradékot. Ezt az anyagot a 19. példában leirt módon kromatografáljuk (oszlop: Jií 2,6 cm, magasság 95 cm). 1,8 g elófrakció után frakciócsoportokat kapunk, amelyek DC és JH-NMR-spektrum adatok alapján a kívánt anyagból 5,8 g-t tartalmaznak. Ezekből a frakciókból dietiléter/hexán keverékével oldva kristályos terméket nyerünk. Az először eluált csoportból (2,33 g) 1,35 g anyagot kristályosítunk (4-metil-:5-metil-vegyület aránya 75:25), az utána eluált frakcióból 0,94 g (4-metil-:5-metil-vegyület aránya 75:25), az utána eluált csoportból 0,94 g kristályos terméket kapunk (5-metil-:4-raetil-vegyület aránya kb. 1:1). Az utolsó frakcióból (2,93 g) 0,46 g kristályos, tiszta ^-NMR-spektrum szerint l-(3-klór-fenil)-3,3-dimetil-l-(5-metil-l-imidazolil)-5-hexén-2-olt különítünk el. O.p. 142-143 °C. C18H23CIN2O (318,86) számított: C 67.80 H 7.27 Cl 11.12 N 8.79% talált: C 67.5 H 7.3 Cl 11.0 N 9.0% A 0,94 g-nyi (5-metil-:4-metil-vegyület aránya kb. 1:1) terméket etilacetát/dietil-éter/diizopropil-éter keverékéből átkristályosítjuk. Ily módon 0,42 g kristályos terméket kapunk, melynek 62%-a 5-metil-vegyület. Az anyalúg-maradékot (75% 4-metil-vegyület) (0,5 g) a fent kapott 1,35 g termékkel (75% 4-metil-vegyület) egyesítjük és az előbbiekben említett módon átkristályosítjuk. A JH-NMR-spektrum szerint 0,31 g tiszta 1— (3— 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 11
