201745. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-(1-aril-2-hidroxi-etil)-imidazolok, azok sói és az e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

13

HU 201745 B

14

lítium-diizopropil-amidot állítunk elő. Ehhez -70 °C - -78 °C között 4,75 g (20 mmól) 1- -(3-bróm-benzil)-imidazol 25 ml absz. THF-nal készített oldatét csepegtetjük, utána 30 percig kb. -70 °C-on keverjük, végül az elegyhez kb. -70 °C-on 3,22 g 70%-os (20 mmól)

2,2-dimetil-4-pentén-aldehid 30 ml absz. THF-ben készített oldatát csepegtetjük, majd kb. -70 °C-on 20 percig keverjük és kb. 2,5 óra alatt szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni. Ezután 0 °C-5 °C között 300 ml vizet adunk cseppenként az elegyhez, és 1 óra hosszat keverjük jeges hűtés közben. A fázisok szétválasztása után a vizes oldatot dietil-éterrel többször extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat a továbbiakban az 1. példában leírt módon dolgozzuk fel. Az extrakt-maradékot (7,3 g) CHzClz-vel és

CH2Cl2/C2ll50H-keverekkel - maximum 2 tömeg%-ig növekvő C2HsOH-tartalommal - való eluálással kromatografáljuk kovasavgél-S/CHzCk-oszlopon W 2,8 cm, magasság 5 48 cm), 2,0 g elöfrakció eluálása után, a kívánt vegyületben gazdag 5,2 g terméket eluálunk. Ebből az 5,2 g termékből diizopropil-éter/hexán 2:1 arányú keverékével való kristályosítással 3,05 g (kb. 43,6%-hozam) 10 tiszta l-(3-bróm-fenil)-3,3-dimetil-l-(l-imidazolil)-5-hexén-2-olt. kapunk, o.p. 126 "C. Cnll2iBrN20 (349,29)

számított: C 58.46 H 6.06 Br 22.88 N 8.02%

talált: C 58.4 H 6.1 Br 23.8 N 8.0%

15 Az 1-6. példákban leírtakkal analóg módon az alábbi (I) általános képletű vegyÖleteket állítjuk elő:

12. táblázat

Példa

X

Y

Q

R1

R*

RJ

O.p. (°C)

7

3-C1

H

H-CH2-C=CH2

1

CH3-CH3-CH3

102

8

3-C1

4-C1

H-CH2-CH=CH2-(CH2)s

-143

9

3-C1

H

H-CH2C=CH2

1

CH3-C2II5-C2H5---- (óla.

10

3-C1

H

H .

(3) képletű csoport-CII3-CH3

151

11

3-C1

H

H

(4) képletű csoport-CH3-CH3

194

12

3-C1

H

H

(3) képletű csoport-(CHz

)5-188

13

4-CsHs

H

H

-CHz-CH=CH2-CH3-CH3

120

14

4-CeHs

H

H-CH2-C=CH2

1

CH3-CH3-CH3

140

15

3-F

H

H-CH2-CH=CH2-CH3-CH3

99

16

3-C1

H

H

(5) képletű csoport-CH3-CH3

217

17

3-C1

H

H-CH2OCH2CH3-CH3-CH3

93

18. példa (referencia) 50

l-(6,6-dimetil-biciklo[3,l,l]hept-2-il)-2-(3- -klót—fenil)-2-(l-imid&zolil)-etanol [(VIII)

képlet]

55

7,7 g (40 mmól) l-(3-klór-benzil)-imidazol 80 ml absz. THF-nal készített oldatához 27 ml 1,48 mólos n-butil-litium/hexán oldatot adunk. Ehhez -70 °C-on 6,10 g (40 mmól) 2- -formil-6,6-dimetil-biciklo(3,l,1 lheptán (Myr- 60 tanai) 60 ml absz. THF-nal készített oldatát csepegtetjük, utána az elegyet -70 °C-on 20 percig keverjük, és 2,5 óra alatt szobahőmérsékletre hagyjuk fölm£legedni. A továbbiakban a 2. példában leírtakkal analóg módón 55

járunk el. Az egyesített szerves oldatok (extraktumok) bepárlása után visszamaradt anyagot (13,60 g) CH2Cl2-vel és CH2CI2- /C2H50H-keverékkel - maximum 2 t%-ig növekvő C2HsOH-tartalommal - való eluálással kromatografáljuk kovasavgél-S/CH2Cl2-oszlopon (0 2,1 cm, magasság 62,5 cm). 4,7 g elöfrakció és 2,4 g melléktermékekkel szennyezett termék eluálása után 6,4 g olyan frakciót eluálunk, melyben a keresett vegyület diasztereomer-elegy alakjában gyakorlatilag tisztán található. Ebből a frakcióból diízopropil-éterből való frakcionált kristályosítással l-(6,6-dimetil-biciklo[3,l,l)-hept-2-il)-2-(3- -klór-fenil)-2-( l-imidazolil)-etanol egyik, vékonyréteg-kromatográfia (DC) és 1H-NMR-9