201745. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-(1-aril-2-hidroxi-etil)-imidazolok, azok sói és az e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
7 HU 201745 B 8 keznek. Nagyobb sztereoszelektivitásnál például diasztereomerek esetében túlnyomórészt vagy csaknem kizárólag csupán egy diasztereomer, mint racemát, keletkezik. A diasztereomer racemátokat valamint a diasztereomereket, amelyeknél például egy aszimmetriacentrum található egységes (R- vagy S-) konfigurációban, az (I) általános képletü vegyületektól szokásos módon, például szelektív, frakcionált kristályosítással vagy oszlopkromatografálással lehet elválasztani. A diasztereoraer racemátokat szokásos módon optikai antipódjaira (enantiomerjeire) választhatjuk szét. A racemátokat és diasztereomer racemátokat lényegében ismert módszerekkel lehet elválasztani, például úgy, hogy egységes konfigurációjú karbonsavakkal vagy szulfonsavakkal képzett diasztereomer sókat frakcionáltan kristályosítunk, vagy királis elválasztó közegen (hordozóanyagon) kromatografálunk. Alkalmas optikailag aktív, királis savak például: L(+)- vagy D(-5)-borkósav, D(+)- vagy L(-)-almasav, R-(-)- vagy (S)-(+)-mandulasav, L(+)-tejsav, (+)-kámfor-10- -szulfonsav vagy (+)-3-bróm-kámfor-8-szulfonsav. Az ilyen királis savak és az (I) általános képletű vegyületek diasztereomer sóit alkalmas oldószerekből vagy oldószerkeverékekből frakcionáltan átkristályositjuk mindaddig, amig konstans forgatóértéket el nem érünk. Az optikailag tiszta diasztereomer sókat ekvivalens mennyiségben vagy feleslegben alkalmazott bázisokkal az (I) általános képletű vegyületek tiszta diaszteromerjeivé alakítjuk és ilyen formában elkülönítjük. Ha az (I) általános képletü vegyületek szintéziséhez szükséges (V) általános képletü aldehideket optikailag tiszta enantiomer formájában alkalmazzuk, kielégítő kristályosodási tendencia esetén a képződött diasztereomereket királis segédanyag, pl. királis sav nélkül, ismert módon, frakcionált kristályosítás és/vagy kromatográfiás módszerek révén optikai antipódjaira választhatjuk szét. A királis hordozóanyagon lévő diasztereomerek vagy racemátok kromatográfiás elválasztáséhoz szokásos oszlopkromatogréfiát alkalmazhatunk, hatásosabb elválasztást általában a középnyomású vagy nagyteljesítményű folyadék-kromatogréfiéval érhetünk el. Az (I) általános képletü vegyületek és ezek savaddiciós sói értékes gyógyszeralapanyagok. Kitűnnek erős pszichotrop, különösen antidepresszív hatásukkal, igy depreszszív állapotok kezeléséhez alkalmazhatók széles dózistartományban. A dózis nagysága függ a kívánt kezelés fajtájától, a beadás módjától, a kezelendő személy típusától és tömegétől. Kielégítő eredményeket lehet elérni az (I) általános képletű vegyületek orális beadásánál 0,1 mg-100 mg, előnyösen 0,4 mg-20 mg/1 kg testtömegre számított mennyiséggel. Az (I) általános képletű vegyületek és savaddiciós sóik értékes ideggyógyászati hatóanyagok. Az antidepresszív hatóanyagokra specifikus biokémiai és framakológiai tesztmodellekben igen jó hatásúnak bizonyulnak. A találmány szerinti vegyületek, 0,5- -60 mg/kg EDso értékkel orálisan alkalmazva, egereken és patkányokon antagonizálják a tetrabenazin-ptózist. Hat hím állatot a vizsgálandó anyag vizes karboxi-metil-cellulózzal készített homogenizátumából megfelelő menynyiséggel etetünk garatszondával egy órával a tetrabenazinnal (40 mg/kg intraperitoniálisan) való kezelés előtt. Ez az előkezelés a tetrabenazin-ptózist antagonizálja. Az (1) általános képletű vegyületek és savaddiciós sóik fokozzék a johimbin egerekre kifejtett toxikus hatását. Az (I) típusú antidepresszánsok 0,5-100 mg/kg mennyiségben orálisan adagolva megnövelik a johimbin-hidroklorid egyébként nem halálos dózisának halálozási értékét (20 mg/kg szubkután adagolva). Jelentős az a felismerés, hogy ha az (I) általános képletű vegyületeket és sóikat gyógyószatilag releváns tartományban adagoljuk, nem idéznek elő sztereotipiákat patkányokon és egereken. Az antidepresszív . hatást és a depreszsziv állapotok kezeléséhez való alkalmasságot úgy állapítjuk meg, hogy egéragy-synaptosoma-preparátumokon demonstráljuk a noradrenalin újrafelvételének gátlását. A találmány szerinti vegyületek valamint savaddiciós sóik azért különösen értékesek, mert szerkezetük eltér az eddig ismert antidepresszánsoktól. Az ismert kereskedelmi termékekkel összehasonlítva csekélyebb toxicitás mellett hatásuk azonos vagy kedvezőbb. A találmány tárgyához tartozik gyógyszerészeti készítmények előállítása is, amely készítmények nem toxikus, inert, gyógyszerészetileg alkalmas hordozóanyagok mellett egy vagy több találmány szerinti hatóanyagot tartalmaznak. Nem toxikus, inert, gyógyszerészetileg alkalmas hordozóanyagként minden fajta szilárd, félszilárd vagy folyékony higítóanyagokat és formáló segédanyagokat alkalmazunk. A találmány szerinti vegyületek megfelelő alkalmazási formáiként például tabletták, drazsék, kapszulák, pirulák, vizes oldatok, szuszpenziók és emulziók, adott esetben steril, injekciózható oldatok, nemvizes emulziók, szuszpenziók és oldatok, kenőcsök, paszták, lotionok, spray-k stb. jönnek számításba. Az előbb említett gyógyszerészeti készítmények a gyógyászatilag hatásos vegyületeket 0,01-99,0 tömeg%, előnyösen 0,10-50,0 tömegX mennyiségben tartalmazzák a keverék egészére számítva. Az oldatok, zselék, krémek vagy kenőcsök valamint aer<>zolok alkalmazási koncentrációja 0,1-20 előnyösen 0,5-5 tömegX. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
