201745. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-(1-aril-2-hidroxi-etil)-imidazolok, azok sói és az e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
9 HU 201745 B 10 Helyi alkalmazáshoz - antimikotikumként - pl. szuszpenziók, oldatok, zselék, krémek, kenőcsök vagy kúpok használhatók. Az említett gyógyszerkészítmények a találmány szerinti hatóanyagokon kívül további gyógyászati hatóanyagot is tartalmazhatnak. Ezeket a készítményeket szokásos módon, ismert módszerekkel, például a hatóanyagfok) és a hordozóanyagfok) összekeverésével állítjuk elő. A hatóanyagokat vagy a gyógyszerkészítményeket lokálisan, parenterálisan, intraperitoneálisan és/vagy rektálisan alkalmazhatjuk. A találmány szerinti, antidepressziv hatású vegyületeket és sóikat olyan gyógyszerkészítmények előállításához alkalmazhatjuk, amelyek az aktív anyag hatásos mennyiségét és hordozóanyagokat tartalmaznak, és enterális vagy parenterális beadáshoz alkalmasak. Előnyösen tablettákat vagy zselatinkapszulákat használhatunk, melyek a hatóanyagot higitóanyagokkal együtt tartalmazzák, ilyenek lehetnek például: laktóz, dextróz, nyerscukor, mannit, szorbit, cellulóz és/vagy glicin, továbbá csúsztató anyagok mint kovaföld, talkum, sztearinsav vagy ennek sói, mint magnézium- vagy kalciumsztearát, és/vagy polietilénglikol. A tabletták még kötőanyagot is tartalmaznak, mint magnézium-alumínium-szilikát, keményítő, zselatin, tragant, metil-cellulóz, nátrium-karboxi-metil-cellulóz, és/vagy polivinil-pirrolidon és, ha szükséges, színezékeket, ízesítő- és édesítőszereket. Az injektálható oldatok előnyösen izotónikus vizes oldatok vagy szuszpenziók, ezek sterilizálhatók és segédanyagokat, mint konzerváló, stabilizáló anyagokat, nedvesítő- és/vagy emulgeálószereket, oldásközvetítőket, az ozmózisnyomást szabályozó sókat és/vagy pufferanyagokat tartalmazhatnak. A találmány szerint előállított gyógyszerkészítményeket például hagyományos keveréssel, granulálással és drazsírozó eljárással állítjuk elő, és a készítmények 0,1-75, előnyösen mintegy 1-50 tómeg% hatóanyagot tartalmaznak. Orális beadáshoz a szokásos formájú gyógyszerkészítményeket például tablettákat, drazsékat vagy kapszulákat alkalmazzuk, amelyek például napi adagként 5-600, előnyösen 30-300 mg hatóanyagokat tartalmaznak megfelelő hordozóanyaggal és/vagy egyéb adalékkal összekeverve, ami mellett 5- -200 mg-os dózisokat naponta egy-háromszori alkalommal adhatunk be. Indokolt esetben, éspedig a kezelendő betegtől és a testsúlytól, a betegség fajtájától és súlyosságától, a készítmény és az alkalmazási mód fajtájától valamint az időtartamtól illetve intervallumtól függően, az emli-' tett adagolásoktól el lehet térni. Így egyes esetekben az előbbiekben meghatározott hatóanyag-mennyiségeknél kevesebb is kielégítő eredményt ad, más esetekben viszont a javasolt mennyiségeket túl kell lépni. A szakember könnyen megállapíthatja a mindenkori optimális adagolást és alkalmazási módot. 1. példa 1-(1 -allil-1 -ciklohexil)-2- (3-klór-fenil)-2- (1- -imidazolilhetanol 3,85 g (20 mmól) l-(3-klór-benzil)-imidazol 40 ml abszolút tetrahidrofuránnal (THF) készített oldatához -70 °C-on n-butil-litium hexánnal készült 1,48 mólos oldatából 13,6 ml-t (20,1 mmól) csöpögtetünk. Az elegyet -70 °C-on 30 percig keverjük és utána -70 °C-on 3,60 g 85%-os (20 mmól) 1-allil-l-formil-ciklohexán 30 ml absz. tetrahidrofuránban (THF) készitett oldatát adjuk hozzá. Végül még további 15 percig keverjük kb. -70 °C-on, a reakciókeveréket kb. 2 óra alatt szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, majd 5-16 °C között hűtés közben 200 ml vízzel elegyítjük, a fázisokat szétválasztjuk, és a vizes fázist dietil-éterrel többször extraháljuk. Az egyesített szerves oldatokat kb. 20 ml vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük, és vákuumban bepároljuk. Az extrakt-maradékot (6,8 g) acetonitrilben oldjuk, amikor is kristályos l-( 1-allil-l-ciklohexil )-2-(3-klór-fenil )-2-(l-imidazolil)-etanol (2,6 g) csapódik ki. A terméket (2,6 g) 20 ml acetonitrilból átkristályosítjuk. Ezután 2,3 g tiszta terméket (o.p. 119 °C) kapunk. Az anyalúg bepárlása után további 0,6 g terméket kapunk, amelyből acetonitrilból való átkristályositás után további 0,42 g tiszta terméket (o.p. 119 °C) nyerünk. A tiszta l-( 1-allil-l-ciklohexil)-2- -(3-klór-fenil)-2-(l-imidazolil)-etanol hozama 2,72 g (az elméleti hozam 39,4%-a). C20H25CIN2O (344,88) számított: C 69.65 H 7.31 Cl 10.28 N 8.12X talált: C 69.7 H 7.3 Cl 10.5 N 8.4% 2. példa 1 -(3-klór-fenil)-3,3- dime til-1-(1 -imidazolil)-5- -hexén-2-ol 4,82 g (25 mmól) l-(3-klór-benzil)-imidazol 50 ml absz. THF-nal készített oldatához -70 °C-on n-butil-lítium hexánnal készült 1,55 mólos oldatából 16,2 ml-t (25,1 mmól) csepegtetünk. Az elegyet -70 °C-on 30 percig keverjük és utána -70 °C-on 3,75 g 75X-os (25 mmól) (15% toluolt tartalmazó) 2,2-dimetil-4-pentén-aldehid 38 ml absz. THF-nal készült oldatát adjuk hozzá. Végül még további 15 percig keverjük kb. -70 °C-on, a reakciókeveréket kb. 2 óra alatt szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, majd 1-10 °C közötti hűtés közben 350 ml vízzel elegyít5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
