201745. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-(1-aril-2-hidroxi-etil)-imidazolok, azok sói és az e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
3 HU 201745 B 4 cikloalkil... ’ kifejezésen - beleértve az R1 és R3 illetve R2 és R3 csoportokat hordozó szénatomot - 3-7 szénatomból élló telített gyűrűt illetve 4-7 szénatomból álló telítetlen gyűrűt, és a .7 szénatomos biciklo-alkil...' illetve .7 szénatomos biciklo-alkenil..." kifejezésen - beleértve az R1 és R3 vagy R2 és R3 csoportokat hordozó szénatomot - telített vagy telítetlen, biciklusos, 7 gyűrű-szénatomból álló gyűrürendszert értünk, továbbá telítetlen gyűrűrendszerek esetén a szén-szén kettős kötés a lehetséges pozíciók egyikében van. Az .oxa-(2-4 szénatomos )-cikloalkilcsoporf kifejezésen - beleértve az Rl és R3 vagy R2 és R4 csoportokat hordozó szénatomot - 3-5 tagú, R1 illetve R2 szubsztituenssel helyettesített gyűrűrendszert értünk, amely további gyűrűtagként 2-4 szénatomot és egy oxigénatomot tartalmaz. Példaként az oxetán-, tetrahidrofurán- és tetrahidropirán-vázat említjük. Az (I) általános képletű vegyületek legalább két aszimmetrikus szénatomot tartalmaznak, mégpedig azokat, amelyekre az iraidazolcsoport és a hidroxicsoport kapcsolódik. Amennyiben R1, R2 és R3 egymástól különböznek, vagy R1 és R3 vagy R2 és R3 együtt aszimmetrikus gyűrűrendszert képeznek, a vegyület egy harmadik aszimmetrikus szénatomot is tartalmaz. Az R1, R2 és/vagy R3 szubsztituensek is tartalmazhatnak még aszimmetrikus szénatomokat. Ennélfogva az (I) általános képletű vegyületek a szintézis folyamán leginkább racemét formájában keletkezhetnek. Az aszimmetria-centrumok számától és a sztereoszelektivitás fokától függően az alkalmazott körülmények között racemátok formájában diasztereomerek is lehetségesek. Például olyan (I) általános képletű vegyületek előállításánál, amelyek két aszimmetria-centrummal rendelkeznek, azonos vagy különböző mennyiségben két diasztereomerracemát keletkezik. Ilyen diasztereomer-racernátok sztereoszelektivitás következtében gyakran különböző mennyiségben keletkeznek, vagy extrém esetben csak egy képződik. A találmány ennélfogva az (I) általános képletű vegyületek lehetséges diasztereomerjeire is vonatkozik, továbbá ezek racemátjaira vagy optikailag aktív enantiomerjeire, valamint gyógyészatilag elfogadható sóira. A már említett P 3 628 545.5 sz. NSZK-beli szabadalmi bejelentés szerint 1-aril-metil-azolokat erős bázisokkal kezelnek és a proton-leadás után metiléncsoporton karbonilvegyületekkel hidroxi-alkileznek, melynek során erősen szolvatáló oldószerekkel és/vagy két ekvivalensnyi erős bázissal dolgoznak. Az Org. React. 26. 128. old. (1979) közleményből ismert, hogy ha 1-benzil-imidazolt n-butil-litiummal reagálhatnak dietil-éterben 0 °C és -70 °C között és végül karbonilvegyületet adnak a reakcióelegyhez, csupán hidroxi-alkilezés megy végbe az imidazolgyűrü 2-helyzetében. Ismeretes továbbá a P 3 628 545.5 sz. NSZK-beli szabadalmi bejelentésből a 2-aril-2(l-azolil)-l-helyettesített etanol előállítására szolgáló eljárás is, melynek során egy (Ila) általános képletű oxiránt - a képletben aril, R’, R" és R”’ jelentése egyezik az előbb említett szabadalmi bejelentésben foglaltakkal, Rl-nek R’, R3-nak R” és R^nek R’" felel meg - egy (Illa) általános képletű vegyülettel - ebben a képletben M jelentése hidrogénatom, alkálivagy földalkálifém, Q és Z jelentése egyezik a P 3 628 545.5 sz. NSZK-beli szabadalmi bejelentésben megadottakkal --20 °C és 150 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen poláris oldószerben nukleofil reakcióba visznek, majd protonsavval reagáltatnak. A P 3 628 545.5 sz. szabadalmi bejelentésben javasolt eljárással analóg módon állítjuk elő az (I) általános k'épletű vegyületeket, oly módon, hogy valamely (IV) általános képletű vegyületet - ahol X, Y és Q jelentése egyezik a tárgyi körben megadottal - egy vagy legfeljebb két ekvivalensnyi erős bázissal reagáltatunk, majd a kapott terméket először egy (V) általános képletű aldehiddel - a képletben R1, R2 és R3 jelentése egyezik a fentebb megadottal - majd valamely protonsavval reagáltatjuk; és kivént esetben i) egy a fenti módon kapott, R1 és/vagy • R2 helyén 2-4 szénatomos alkenilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet redukció útján a megfelelő R1 és/vagy R2 helyén 2-4 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó vegyületté alakítunk át; és/vagy ii) egy a fenti módon kapott racém (I) általános képletű vegyületet annak diasztereomer alakjaira illetőleg az optikailag aktív enantiomerekké választunk szét; és/vagy iii) egy a fenti módon előállított (I) általános képletű vegyületet valamely szervetlen vagy szerves savval képezett, gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóvá alakítunk. A savaddíciós sók előállításához minden olyan sav szóba jöhet, mely gyógyészatilag elfogadható sókat képez. Ezek sorába mind szervetlen, mind mono-, bi- és trifunkcionális szerves savak tartoznak, mint például hidrogén-klorid, -bromid- vagy -jodid, kén-, foszfor-, salétrom-, benzolszulfon-, toluól-szulfon-, szulfamin-, metil-kén-, ecet-, propion-, olaj-, palmitin-, sztearin-, maion-, malein-, borostyánkő-, glutár-, alma-, bor-, citrom-, furnér-, tej-, glikol-, pirofszőlő-, benzoe-, toluil-, glutamin-, furánkarbon-, szalicil-, vagy mandulasav. Előnyösek azok a sók, amelyek gyógyészatilag elfogadható szervetlen savakkal, ilyen savak erőstől középerősig 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
