201743. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antiaritmiás hatású szulfonamid-származékok és ilyeneket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 201743 B 2 szobahőmérsékleten 17 órán át keverjük, majd a piridint vákuumban elpárologtatjuk, a visszamaradó anyagot vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal hígítjuk, háromszor metilén-kloriddal extraháljuk, a szerves extraktumokat egyesítjük, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban betöményítve 13 g cím szerinti terméket nyerünk. Op.: 151-153 °C. Elemanalízis a C11H12N2O2S képletű vegyüleire ^/c * mért: 055,4, H-5,2, N-11,6; számított: 055,9, H=5,l, N*=ll,9. (C) 6-Metánszulfonamido-2-metil-kinolin-l-oxid (29. reakcióvázlat) 5,2 g m-klór-perbenzoesavat („MCPBA”) kis adagokban metilén-kloridban oldott 6 g 6-metánszulfonamido-2-metil-kinolinhoz adagolunk, és a reakciókeveréket 17 órán át keverjük. Ezután vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal hígítjuk, a szerves fázist elválasztjuk, a vizes fázist metilén-kloriddal extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük, vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban betöményítjük.A kapott szilárd anyagot etanolból átkristályosítva nyerjük a cím szerinti vegyületet, mennyisége 1,6 g. Op.: 241-243 °C. Elemanalízis a C11H12N2O3S képletű vegyületre, %: mért: 052,5, H-4,95, N-11,0; számított: 052,4, H=4,8, N-11,1. (D) 2-(Klór-metil)-6-metánszulfonamido-kinolin (30. reakcióvázlat) 1,65 g 6-metánszulfonamido-2-metil-kinolin-l-oxidot és 1,72 g p-toluolszulfonilkloridot 1 órán át visszafolyatás mellett 1,2-diklór-etánban melegítünk, majd a reakciókeveréket szobahőmérsékleten 17 órán át állni hagyjuk. Ezután a keveréket kétszer vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk és vákuumban betöményítjük. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk (metilén-klorid, amely 0-1% metanolt tartalmaz), a terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, betöményítjük és a visszamaradó gumiszerű anyagot éterrel való elkeveréssel megszilárdítjuk. Atkristályosítás után 0,75 g cím szerinti vegyületet nyerünk. Op.: 160-162 *C, Elemanalízis a C11H11N2O2CIS képletű vegyületre, %: mért: 049,3, H=3,9, N-10,1; számított: 048,8, H-4,1 N-10,35. 13. Példa (A) 2-(Klór-metil)-5-nitro-benzo[b]tiofén (31. reakcióvázlat) 1 ml tionil-kloridot kis adagokban és keverés közben 10 ml diklór-metánban oldott és 2 csepp piridint tartalmazó 1 g 2-(hidroximetil-5-nitrobenzo[b]tiofénhez adagolunk, a kapott oldatot 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük, vízzel, majd vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk és nátriumszulfáton szárítjuk. Az oldószert ezután elpárologtatjuk, a visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk (diklór-metán), a kapott szilárd anyagot etilacetátból átkristályosítjuk, amikoris 0,73 g cím szerinti vegyületet nyerünk. Op.: 110-112 °C. Ezt a terméket közvetlenül alkalmazzuk a következő reakciólépéshez. (B) N-Metil-N-[5-nitro-2-benzo[b]tienil-metil]• -4-nitro-fenetil-amin (32. reakcióvázlat) 3,2 g előző A pont szerint nyert terméket elkeverünk 2,52 g N-metil-4-nitro-fenetil-aminnal, 4 g vízmentes kálium-karbonáttal és 40 ml acetonitrillel, a kapott keveréket 20 órán át visszafolyatás közben keverjük, majd lehűtjük és szűrjük. A maradékot acetonitrillel mossuk, a szűrletet és a mosófolyadékot egyesítjük, betöményítjük és a kapott olajos anyagot szilikagélen kromatografáljuk. Az eluálást diklór-metánnal végezzük, amikoris először a szennyeződést eluáljuk, majd ezután következik a tiszta termék. A terméket tartalmazó frakciókat betöményítve 4,17 g cím szerinti vegyületet nyerünk. Op.: 76-78 °C (izopropanolból átkristályosítva). Elemanalízis a C18H17N3O4S képletű vegyületre: mért: C=57,8, H-4,4, N-11,1; számított: C=58,2, H=4,6, N= 11,3. (C) N-Metil-N-[5-amino-2-benzo[b]tienil-metil']■ -4-amino-fenetil-amin (33. reakcióvázlat) 1,0 g előző B) pont szerint nyert terméket elkeverünk 6,7 g ón-klorid-dihidráttal 100 ml etanolban, majd 8 órán át visszafolyatás mellett melegítjük. A reakciókeveréket ezután betöményítjük, 20%-os nátrium-hidroxid-oldatot adagolunk hozzá feleslegben, majd a keveréket többször diklór-metánnal extraháljuk, a szerves extraktumokat egyesítjük, vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, majd betöményítjük, és a kapott olajos anyagot szilikagélen kromatografáljuk. Az eluálást 99:1 diklór-metán/metanol eleggyel végezzük, amikoris először a szennyeződéseket vesszük le, majd az eluálást 98:2 diklór- metán/metanol eleggyel végezve nyerjük a terméket tartalmazó frakciókat. Ezeket egyesítjük, betöményítjük, amikoris 0,30 g terméket nyerünk olajos anyag formájában, amelyet közvetlenül alkalmazunk a 6. előállítási példához. 14. Példa (A) 4-[2-(Metánszulfonil-oxi)-etil]-metánszulfonanilid (34. reakcióvázlat) 50 ml metánszulfonilkloridot cseppenként 0,5 óra leforgása alatt 350 ml piridinben oldott 41,15 g 4-amino-fenetil-alkoholhoz adagolunk 0 °C hőmérsékleten, majd a keveréket hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, és egy éjszakán át keverjük. A keveréket ezután 700 ml vízbe öntjük, a kiváló narancssárga szilárd kristályos anyagot szűrjük, metilén-kloridban oldjuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és a szűrletet ismételten betöményítjük. Atkristályosítás után (etil-acetát) 45,5 g cím szerinti vegyületet nyerünk. Op.: 136-137 'C. Elemanalízis a C10H15NO5S2 képletű vegyületre, %: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
