201743. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antiaritmiás hatású szulfonamid-származékok és ilyeneket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 201743 B 2 5. Példa N-Metil-N-(6-metánszulfonamido-kinol-2-il-metil)-4-metánszulfonamido-fenetil-amin (5. reakcióvázlat) 0,15 g (1,3 mmól) metánszulfonilkloridot 20 ml piridinben oldott N-metil-N-(6-amino-kinol-2-il-metil)-4-amino-fenetil-aminhoz (4. kind.anyag előállítási példa, 0,17 g, 0,37 mmól) adagolunk, majd a 2. példában leírtak szerinti járunk el. Ily módon etilacetátból átkristályosítva 0,70 g cím szerinti vegyületet nyerünk. Op.: 163-165 °C. Elemanalízis a C21H26N4O4S képletű vegyületre, %: mért: 054,3, H=5,45, N-12,1; számított: C-54,5, H=5,7, N=12,l. 6. Példa N-Metil-N-[5-metánszulfonamido-2-benzo[bjtienil-metil]-4-metánszulfonamido-fenetil-amin (6. reakcióvázlat) 0,23 g metánszulfonilkloridot és 0,26 g N-metil- N-(5-amino-2- benzo[b]tienil-metil)-4-amino-fenetilamint (13. kiind.anyag. előálítási példa) piridines oldatban a 2. példában leírtak szerint reagáltatunk. Ily módon 0,167 g cím szerinti vegyületet nyerünk. Op.: 175-177 *C. Elemanalízis a C20H25N3O4S3 képletű vegyü-Jetre mért: C-50,99, H-5,39, N=8,93; számított: C-51,37, H-5,39, N-8,99. 7. Példa N-Etil-N-(6-metánszulfonamido-kinol-2-il-metil)-4-metánszulfonamido-fenetil-amin-hidroklorid (7. reakcióvázlat) 0,1 g (1,29 mmól) metánszulfonilkloridot és 0,51 g (1,23 mmól, 11B kind.anyag előállítási példa) N-etil-N-(6-amino-kinol-2-il- metil)-4-metánszulfonamido-fenetil-amint piridines oldatban a 2. példában leírtak szerint reagáltatunk. A kapott gumiszerű anyag a cím szerinti vegyület szabad bázisa, amelyet etilacetátban oldunk, az oldatot éteres sósavval hígítjuk, majd szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot éterrel elkeverve nyerjük a cím szerinti vegyületet habszerű anyag formájában, mennyiséggé 0,06 g. Op.: 96 ’C. Elemanalízis a C22H2sN4O4S2.HCl.H2O képletű vegyületre, %: mért: C-50,2, H-5,5, N-10,0; számítót: C-49,75, H-5,9, N-10,5. 8 8. Példa N-(6-Metánszulfonamido-2-kinolil-metil)-N-metil-4-metánszulfonamido-fenetil-amin (8. reakcióvázlat) 0,228 g (1 mmól) 4-[2-(metil-amino)-etil]-metánszulfonanilidet (14B kiind.anyag előállítási példa) és 0,135 g (0,5 mmól) 2-klór- metil-6-metánszulfonamido-kinolint (12D kiindulási anyag előállítási példa) 5 ml etanolban 4 órán át visszafolyatás mellett melegítünk, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, a visszamaradó anyagot metilén-kloridban oldjuk, vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és vákuumban betöményítjük. A visszamaradó gumiszerű anyagot szilikagélen kromatografáljuk (metilén-klorid, 0-1% metanoltartalommal). A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, vákuumban betöményítjük, amikoris habszerű anyagot nyerünk, amelyet etanolból átkristályosítva nyerjük a cím szerinti vegyületet, mennyisége 0,45 g. Op.: 165-166 °C, spektroszkópiai adatok alapján azonos az 5. példa szerinti vegyülettel. A következő példákban az új kiindulási anyagok előállítási eljárását mutatjuk be. Kiindulási anyagok előállítása 1. Példa (A) 2-(Klór-metil)-5-nitro-benzoxazol (9. reakcióvázlat) 10 g (65 mmól) 2-amino-4-nitro-fenolt és 15,4 g (97,5 mmól) etil-klór-acetimidát-hidrokloridot 100 ml etanolban 18 órán át visszafolyatás mellett melegítünk, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, és a maradékot etanolból átkristályosítjuk. Ily módon 9 g cím szerinti vegyületet nyerünk. Op.: 216-217 *C. Elemanalízis a C8H5CIN2O3 képletű vegyületre, %: mért: 045,15, H-2,3, N=13,25; számított: C=45,2, H-2,4, N-13,2. (B) N-Metil-N-(5-nitro-benzoxazol-2-iI-metil)-4- -nitro-fenetil-amin (10. reakcióvázlat) 2,85 g (13,4 mmól) 2-(klór-metil)-5-nitro-benzoxazolt és 2,2 g (12,2 mmól) N-metil-4-nitro-fenetilamint (J.O.C., [1956], 21, 45) 1,85 g (13,4 mmól) kálium-karbonát és 2,0 g (13,4 mmól) nátrium-jodid jelenlétében 50 ml acetonitrilben 3 napon át visszafolyatás mellett melegítünk. Az oldószert ezután elpárologtatjuk, a visszamarradó anyagot vízzel hígítjuk, háromszor metilén-kloriddal extraháljuk, a szerves extraktumokat egyesítjük, vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük,majd szárazra pároljuk. A visszamaradó olajos anyagot éterrel hígítjuk, a felülúszót dekantáljuk, szárazra pároljuk, amikoris narancssárga szilárd anyagot nyerünk, amelyet izopropanolból átkristályosítva nyerjük a cím szerinti vegyületet, mennyisége: 0,8 g. •H-NMR (CDCI3): =8,6 (d, 1H), 8,3 (dd, 1H), 8,1 (d, 2H), 7,6 (d, 1H), 7,35 (d, 2H), 3,95 (s, 2H), 2,95 (q, 2H), 2,85 (q, 2H), 2,5 (s, 3H) ppm. (C) N-metil-N-(5-amino-benzoxazol-2-il-metil)-4-amino-fenetil-amin (11. reakcióvázlat) 0,78 g (2,2 mmól) N-metil-N-(5-nitro-benzoxazol- 2-il-metil)-4- nitro-fenetil-amint 50 ml, 0,1 g Raney nikkelt tartalmazó etanolban tartalmazó etanolban hidrogén atmoszférában (344,7 kPa) 18 órán át keverünk, majd a reakciót vékonyrétegkromatográfiával követve megállapítjuk, hogy a kiindulási anyag teljes mértékben elhasználódott (szilicíum-dioxid kromatografáló lemez, metilén- klorid/metanol 19:1), majd a reakciókeverékét szűrjük, bepároljuk, a visszamaradó olajat, amely toluolos azeotróp elegy, éterrel elkeverjük, az étert dekantálással eltávolítjuk, az anyagot betöményítjük, amikoris 0,45 g cím szerinti anyagot nyerünk olaj formájában, amelyet közvetlenül használunk a reakcióhoz. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
