201743. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antiaritmiás hatású szulfonamid-származékok és ilyeneket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 201743 B 2 'H-NMR (CDCI3): -7,25 (d, 1H), 6,95 (dd, 3H), 6,65 (dd, 1H), 6,6 (d, 2H), 3,85 (s, 2H), 2,7 (s, 4H), 2,4 (s, 3H). 2-4. Példák 5 A 2. és 3. példák szerinti vegyületet az IC. példához hasonlóan állítottuk elő a megfelelő dinitro-vegyület (6. és 5. előállítási példa) és H2/Raney nikkel/etanol/344,7 kPa1 szobahőmérséklet alkalmazásával 4 illetve 17 órás reakcióidő mellett. A 4. előállítási példánál az 1 C) példánál leírtak szerint járunk el, de a reakciókörülmények a következők voltak: H2/Pd/C etanolban és -229 kPa nyomáson, 3 óra. A megfelelő dinitro vegyületeket a 8. példa szerint állítottuk elő. (12. reakcióvázlat) Előállítási -Het’-NOa -Het’-NH2 ’H-N.m.r. példa száma * 5 5 (CDC13)=7,25 (d, 1H); 6,95 (d, 2H); 6,75 (s, 1H); 6,65 (s, 1H); 6,6 (d, 2H); 6,4 (s, 1H); 3,65 (s, 2H); 2,6 (m, 4H); 2,3 (s, 3H). 5 (DMSO/TFA)=7,75 (d, 2H); 7,3 (m, 5H); 4,7 (d, 2H); 3,4 (q, 4H); 2,85 (s, 3H). 5. Példa (A) 4-(Izopropilidén-amin-oxi)-nitrobenzol (13. reakcióvázlat) 30 g (0,4 mól) propanon-oximot feloldunk 300 ml tetrahidrofuránban, majd lassan 10,8 g (0,45 mól) nátrium-hidrid 50 ml vízmentes tetrahidrofuránnal 35 készült szuszpenziójához adagoljuk. Amikor a gázfejlődés teljesen megszűnt 100 ml dimetil- szulfoxidot és 57,85 g (0,41 mól) 4-fluor-nitro-benzolt adagolunk a reakciókeverékhez és 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A keveréket ezután vízbe öntjük, háromszor 40 éterrel extraháljuk, az extraktumokat egyesítjük, vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd betöményítjük. Ily módon nyerjük a cím szerinti vegyületet, amelyet hexánnal elkeverünk, majd szűrünk, mennyisége 67 g, ebből 7 g-ot etanolból átkristályo- 45 sítva 5 g tiszta terméket nyerünk. Op.: 104-106 °C. Elemanalízis a C9H10N2O3 képletű vegyületre, %: mért: C-55,6, H-5,05, N-14,35; számított: C- 55,7, H-5,2, N-14,4. (B) 2-Metil-5-nitro-benzofurán (14. reakcióvázlat) 60 g (0,309 mól) 4-(izopropilidén-amin-oxi)-nitro-benzolt 530 ml, 25 g gázalakú sósavat tartalmazó jégecethez adagolunk, majd a kapott keveréket 100 °C hőmérsékleten 18 órán át keverjük. Ezután az oldószert eltávolítjuk, a visszamaradó anyagot ciklohexánnal azeotróp keverékké alakítjuk, amikoris olajos anyagot nyerünk, amelyet vízzel hígítunk, majd há- 60 romszor metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, 10%-os vizes nátrium-hidroxid oldattal majd vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és betöményítjük, amikoris 46 g cím szerinti anyagot nyerünk. Ennek 5 g-ját izopropanolból át- 65 30 kristályosítva 2,5 g tiszta anyagot nyerünk. Op.: 93-95 °C. Elemanalízis a C9H7NO3 képletű vegyületre, %: mért: C-61,2, H-4,1, N-7,9; számított: C-61,0, H=4,0, N=7,9 (C) 2-Bróm-metil-5-nitro-benzofurán (15. reakció vázlat) 1,1 g (6,2 mmól) N-bróm-szukcinimidet kis adagokban 50 ml szén-tetrakloridban oldott és 50 mg benzoil-peroxidot tartalmazó 1 g (5,6 mmól) 2-metil-5- nitro-benzofuránhoz adagolunk, majd a keveréket visszafolyatás mellett 6 órán át fénnyel megvilágítva melegítjük, majd lehűtjük, szűrjük és a szűrletet szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot petrol-éterből nyerjük a cím szerinti vegyületet, mennyisége 0,75 g. Op.: 96-98 “C. Elemanalízis a C9HóBrN03 képletű vegyületre, %: mért: C-41,7, H=2,4, N-5,3; számított: C-42,2, H-2,4, N-5,5. (D) N-Metil-N-(5-nitro-benzofiir-2-il-metil)-4- -nitro-fenetil-amin (15/a reakcióvázlat) 0,41 g (2,3 mmól) N-metil-4-nitro-fenetil-amint, 55 0,66 g (2,6 mmól) 2-bróm-metil-5-nitro-benzofuránt, 0,39 g (2,6 mmól) nátrium-jodidot és 0,36 g (2,6 mmól) kálium-karbonátot 50 ml acetonitrilben 8 napon át a visszafolyatás hőmérsékleten melegítünk, majd az oldószert elpárologtatjuk, a visszamaradó anyaghoz vizet adunk, és háromszor metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves extratumokat egyesítjük, vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szántjuk, majd betöményítjük, és a visszamaradó fél-szilárd anyagot izopropanolból átkristályosítva nyerjük a cím szerinti vegyületet, mennyisége: 380 mg. 5
