201742. lajstromszámú szabadalom • Eljárás heterociklusos diszulfidek és az azokat tartalmazó gyógyszer- készítmények előállítására
1 HU 201742 B 2 Hozam: 0,6 g Op.: 150 °C (bomlás) Vékonyrétegkromatográfiás összehasonlítás (Merck Kieselgél lemezen) teljes konverziót mutat (Rf-0,3; etilacetát, etanol, víz és hangyasav 65:25:10:1 arányú elegye). 10. Példa bisz(4-karboximetil-metil-l ,3-tiazol-2-il)-diszulfid 1.75 g 4-karboximetil-2-merkapto-tiazolt a 8. példa szerint reagáltatunk.0,95 g cím szerinti terméket kapunk. Op.: 163-165 °C NMR (dé-DMSO): 8 - 3,7 ppm, sz, 4H, -CH2- 7,6 ppm, sz, 2H, -CH, 9,4 ppm, sz, 2H, -CO2H 11. Példa bisz(2-karboximetiltio-l ,3,4-tiadiazol-5-il)-diszulfid 1,4 g (2-merkapto-l,3,4-tiadiazol-5-il)-merkaptoecetsav 10 ml metanollal készített oldatához jeges hűtés mellett 0,65 ml 35%-os hidrogén-peroxid-oldatot csepegtetünk. Az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd szűrjük. A kristályokat kevés metanollal mossuk és vákuumban szárítjuk. Hozam: 1,3 g Op.: 179 °C (bomlás) NMR (dő-DMSO) 8-13 ppm, széles, -COO-4,2 ppm, sz, -CH2 12. Példa bisz(5-karboxi-l,3-tiazol-2-il)-diszulfid 21 g 2-merkapto-tiazol-5-karbonsavat 100 ml metanolban enyhe melegítés közben feloldunk. Az oldathoz jeges hűtés mellett lassan 10,7 ml 35%-os hidrogén-peroxid-oldatot adunk, majd az elegyet szobahőmérsékleten 45 percen át keverjük. A csapadékot leszívatjuk, metanollal mossuk és vákuumban szárítjuk. Hozam: 21,5 g Op.: 280 ”C (bomlás) NMR (dó-DMSO): 8 = 8,48 ppm, sz, tiazol-H. 13. Példa bisz(5-karboxi-4-metil-tiazol-2-il)-diszulfid 1.75 g (10 mmól) 4-metil-2-merkapto-tiazol-5-karbonsav 50 ml metanollal készített szuszpenziójához jeges hűtés mellett 0,86 ml 35%-os hidrogén-peroxid-oldatot adunk. Az oldat 0 °C hőmérsékleten 30 percen át, majd szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. A kivált kristályokat leszívatjuk, kevés metanollal mossuk, vákuumban szárítjuk. Hozam: 1,52 g Op.: 240-241 *C (bomlás) NMR (dé-DMS): 8 - 2,6 ppm, sz, -CH3 14. Példa bisz(4-karboximetil-5-metil-tiazol-2-il)-diszulfid 1. lépés 4-bróm-propionil-ecetsav-metilészter 22 g propionil-ecetsav-metilészter 60 g diklór-metánnal készített oldatához 8,7 ml bróm 30 ml diklór-metánnal készített oldatát csepegtetjük. Az elegyet szobahőmérsékleten 75 percen át keverjük, további 0,66 ml bróm 5 ml diklór-metánnal készített oldatát adjuk hozzá, és megint 75 percen át keverjük. Az oldatot háromszor 50-50 ml vízzel, utána 20 ml telített nátrium-hidrogén- karbonát-oldattal, majd újból kétszer 50-50 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk. 38,6 g olajszerű terméket kapunk. 2. lépés (2-merkapto-5-metil-tiazol-4-il)-ecetsav-metil-észter Az 1. lépés szerint kapott termék 30,1 g-ját 80 ml etanolban oldjuk, és az oldatot 24 g frissen készített ammónium-ditiokarbaminát 200 ml etanol és 200 ml víz elegyével készített oldatához adjuk szobahőmérsékleten. Az elegyet 2,5 órán át keverjük, utána 7,5 ml trifluor-ecetsavat adagolunk hozzá. Egyórás keverés után a reakcióelegyet szárazra pároljuk, és a maradékhoz kloroform és víz 1:1 arányú keverékéből 200 ml-t adunk. A szerves fázist kétszer vízzel mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd bepároljuk. A szilárd maradékot éterrel feliszapoljuk, majd szűrjük. Hozam: 8,9 g Op.: 149 °C (bomlás) NMR (dó-DMSO): 8-11 ppm, széles, -SH 3,7 ppm, sz, -OCH3 3,5 ppm, sz, -CH2- 2,1 ppm, sz, -CH3. 3. lépés (2-merkapto-5-metil-tiazol-4-il)-ecetsav A 2. lépés szerint kapott termék 1,98 g-ját enyhe melegítés közben 20 ml metanolban feloldjuk, és az oldatot szobahőmérsékleten 40 percen át keverjük, majd 50 ml vízzel hígítjuk és tömény sósav-oldattal pH 1-re savanyítjuk. Az oldatot jeges hűtés közben még 1 órán át keverjük, utána a teméket leszívatjuk és jeges kloridmentesre mossuk, végül vákuumban foszforpentoxid felett szárítjuk. Hozam: 1,67 g NMR (dó- DMSO) 8 - 13,9 ppm, széles, -COOH 3,5 ppm, sz, -CH2- 2,08 ppm, sz, -CH3 4. lépés bisz(4-karboximetil-5-metil-tiazol-2-il)-diszulfid A 3. lépés szerint kapott anyag 430 mg-ját 20 ml metanolban szuszpendáljuk, melegítés közben feloldjuk és az oldathoz szobahőmérsékleten 0,25 ml 35%-os hidrogén-peroxidot csepegtetünk. Az elegyet 1 órán át keverjük, mintegy 5 ml-re bepároljuk, a terméket leszűrjük. Kevés jéghideg metanollal mossuk. Hozam: 280 mg NMR (d6-DMSO) 8-3,65 ppm, sz, -CH2- 2,37 ppm, sz, -CH3 15. Példa bisz(5-karboximetil-l,3-tiazol-2-il)-diszulfid 0,8 g 2-merkapto-5-karboximetil-l,3-tiazol 10 ml metanollal készített oldatához keverés közben 0,5 ml 33%-os hidrogén- peroxid-oldatot csepegtetünk. Az elegyet éjszakán át keverjük, majd a kristályokat leszívatjuk. Hozam: 0,6 g Op.: 150 °C (bomlás) A termék vékonyrétegkromatográfiailag egységes (Rf-0,3, Kieselgél; etil-acetát, etanol, víz és hangyasav 60:25:15:1 arányú elegye). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
