201742. lajstromszámú szabadalom • Eljárás heterociklusos diszulfidek és az azokat tartalmazó gyógyszer- készítmények előállítására
1 HU 201742 B 2 IR (KBr-pasztilla) 8 - 1710 cm1 (-COOCH). 'H-NMR (dő-DMSO): (ppm)=3,8 (sz, -CH2-tiazol, 2H) 7,6 (sz, tiazol-4H, 1H) 16. Példa 5 bisz[5-(metoxi-karbonil-metil)-l ,3-tiazol-2-il]-diszulfid 0,5 g 2-merkapto-5-(metoxi-karbonil-metil)-l,3-tiazol 5 ml metanollal készített oldatához keverés közben 0,3 ml 33%-os hidrogén-peroxid-oldatot cse- 10 pegtetünk. Az elegyet egy éjszakán át keverjük, a kristályosán kivált terméket szűrjük. Hozam: 0,3 g. Op.: 72 °C A tennék vékonyrétegkromatográfiailag egységes 15 (Kieselgél, etil-acetát, Rf-0,8) IR (KBr-pasztilla): 8-135 cm"1 (-COOCH3) 'H-NMR (dő-DMSO): (ppm): 3,6 (sz, -CH2-tiazol, 2H) 3,7 (sz, -COOCH3, 3H) 7,0 (sz, tiazoMH, 1H). 20 17. Példa bisz(4-karboxi-1,3-tiazol-5-il)-diszulfid 5 g bisz(4-metoxikarbonil-l,3-tiazol-5-il)-diszulfid 100 ml metanollal készített szuszpenziójához 1,5 g nátrium-hidroxid 20 ml vízzel készített oldatát adjuk, 25 és az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 1 órán át melegítjük. Az oldat lehűlése után a metanol rotációs bepárlóban eltávolítjuk, és a vizes fázist kevés etil-acetáttal egyszer extraháljuk. A pH-értéket 2n sósav-oldattal savasra állítjuk. A terméket szűrjük, 30 szűrítjük, majd etil-acetátból átkritályosítjuk. 2 g cím szerinti terméket kapunk. Op.: 154 °C IR (KBr-pasztilla): 1680 cm"1 (-COOH) 'H-NMR (dő-DMSO): d(ppm): 8,6 (sz, tiazol-2H). 35 A 18-22. példák szerinti vegyületeket az 1. példában elmondottak szerint állítjuk elő. 18. Példa bisz(5-acetilamino-l ,3-tiazol-2-il)-diszulfid 40 'H-NMR (dő-DMSO): 8 - 2,16 ppm (sz, 6H, -CH3) 7,56 ppm (sz, 2H, tiazol-H), 11,6 ppm (széles sz, 2H, -NH-). 19. Példa 45 bisz(5-acetilamino-l ,3,4-tiadiazol-2-il)-diszulfid 'H-NMR (d6-DMSO): 8 = 2,20 ppm (sz, 6H, -CH3) 12,84 ppm (széles sz, 2H, -NH-). 20. Példa 50 bisz[5-(4-karboxi-butiril-amino)-1,3-tiazol-2-il]•diszulfid 'H-NMR (dő-DMSO): 8 - 1,6-2,6 ppm (m, 12H, hat -CH2-csoport) 7,50 ppm (sz, 2H, tiazol-H), 12,63 ppm (széles sz, 2H, -NH-), 13,05 ppm (széles sz, 55 2H, -COOH). 21. Példa bisz[5-(3-karboxi-propionil-amino)-l ,3-tiazol-2-il] -diszulfid 60 'H-NMR (dő-DMSO): 8 - 2,4-2,7 ppm (m, 8H, CH2-) 7,50 ppm (sz, 2H, tiazol-H), 12,66 ppm (széles sz, 2H, -NH-), 13,15 ppm (széles sz, 2H, -COOH) 22. Példa bisz[5-(2-karboxi-etil)-4-metil-l ,3-tiazol-2-il]diszulfid 'H-NMR (dő-DMSO): 8 - 2,27 ppm (sz, 6H, -CH3) 2,55 ppm (d, 4H, tiazol-CH2-) 2,96 ppm (t, 4H, -CH2-CO2-) 23. Példa bisz[(5-karboximetil-6-hidroxi-4-metil)-pirimidin-2-il)-diszulfid 4 g 5-karboximetil-6-hidroxi-2-merkapto-4-metilpirimidin 200 ml 1 mólos nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal készített oldatához jeges hűtés mellett 10 ml 35%-os hidrogén-peroxidot csepegtetünk. Az elegyet szobahőmérsékleten 4 órán át keverjük, majd jeges hűtés mellett 1 n sósav-oldattal pH 2-re savanyítjuk. A csapadékot leszítvatjuk és szárítjuk. 1,5 g cím szerinti terméket kapunk. Op.: 331 °C (bomlás) IR: 1630, 1700 cm"1 NMR: 8 = 2,5 ppm (sz, 6H, -CH3) 3,26 ppm (sz, 4H, -CH2). SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1, Eljárás Het-S-S-Het általános képletű diszulfidok előállítására - a képletben a 2 Hét jelentése azonos, és Hét jelentése 1,2,4-triazolil-, piridinil-, benzimidazolil-, tiazinil-, pirimidinil-, 1,3,4-tiadiazolil- vagy dihidro-1,2,4- triazolilcsoport, amelyek az alábbiakban felsoroltak közül azonosan egy, két vagy három szubsztituenst hordoznak, azzal a feltétellel, hogyha a gyűrűn lévő szubsztituensből több van, azok mindig eltérőek, és piridil-6-csoport esetén a 2-, 3- vagy 4- monokarboxi-helyettesítés is kizárt: 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben karbamoilcsoporttal, karboxilcsoporttal vagy 1-4 szénatomos alkoxikarbonilcsoporttal szubsztituált, 1-5 szénatomos acilaminocsoport, ahol az acilcsoport egy alifás mono- vagy dikarbonsav acilcsoportját jelenti, hidroxil-, 0x0-, karboxil-, fenil-, 2-4 szénatomos halogénalkenil-, karboxi-(Ci-C4-alkil)-tiocsoport - azzal jellemezb e, hogy egy Het-SH általános képletű vegyületet - a képletben Hét jelentése a fenti - oxidálószerrel kezelünk, majd kívánt esetben egy alkoxikarbonilcsoportot karboxilcsoporttá hidrolizálunk. 2. Eljárás főleg immunserkentő gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy, az 1. igénypont szerint előállított Het-S-S-Het általános képletű vegyületet - a képletben Hét jelentése az 1. igénypontban megadott - a gyógyszergyártásban szokásos hordozó és egyéb segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítunk. Kiadja az Országos Találmányi Hivatal, Budapest A kiadásért felel: Dr. Szvoboda Gabriella osztályvezető AGUILAR & TÁRSA Kft - GYŐR Felelős vezető: Javier Aguilar ügyvezető ig.
