201740. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-aril-3-cikloalkil-piperidin-2,6-dion-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 201740 B 2 A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű- ahol A jelentése 4-amino-fenilcsoport és Rí jelentése 4-7 szénatomos cikloalkilcsoport - vegyületek, valamint ezek fiziológiásán elviselhető sói előállítására. Az ösztrogén bioszintézist gátló anyagok ösztrogénfüggő megbetegedések, különösen ösztrogénfüggő tumorok (például emlőrák) kezelésére egy új gyógyászati koncepció szerint alkalmasak. Az aromatázt, vagyis az utolsó szintézis-lépést katalizáló enzimet gátló anyagok felhasználásával lehetőség van az ösztrogén- bioszintézis szelektív gátlására. Ismeretesek nyíltláncú helyettesítőt tartalmazó, 3- alkil-3-fenil-piperidin-2,6-dion típusú aromatáz-gátló hatású vegyületek [Harmann, R.W., Batzl, Ch.: Journal of Medicinal Chemistry, 29, 1362-1369, (1986)]. Ezek közé tartozik az aromatáz gátlására eddig a gyógyászatban használt egyetlen anyag, az aminoglutetimid [3-(4-amino-fenil)-3-etil-piperidin-2,6-dion] is. Ezeknek az ismert vegyieteknek a hatása azonban nem elég erős, és nem is megfelelően szelektív. A találmány célkitűzése ezért ösztrogénfüggő megbetegedések, különösen hormonfüggő tumorok kezelésére szolgáló, javított hatású aromatázgátló anyagok előállítása volt. Meglepő módon azt találtuk, hogy ha a nyíltláncú helyettesítőt cikloalkilcsoporttal váltjuk fel, a kapott vegyületek hatáserőssége és szelektivitása lényegesen jobb az ismert vegyületekénél. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek ilyen, javított aromatáz-gátló hatásúak. E vegyületek azonos, illetve hasonló hatásúak, mint az ismert aminoglutetimid, de azzal ellentétben lényegesen alacsonyabb dózisban hatásosak, úgyhogy például az ismert vegyület zavaró mellékhatásai (például a dezmoláz-gátlás) egyáltalán nem, vagy félig olyan mértékben lépnek fel. Ezenkívül a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeknél nem lépnek fel nem kívánt szedatív hatások. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek ezért például ösztrogénfüggő tumorok, mint emlőcarcinoma, endometrium-carcinoma kezelésére, de egyéb ösztrogénfüggő megbetegedések, mint endometriózis és idiopatikus oligospermia kezelésére is alkalmasak. Ezen túlmenően e vegyületek potenciális ovulációgátló anyagok, valamint szülést megindító anyagok, és alkalmasak a rosszindulatú prosztata-hiperplázia kezelésére és megelőzésére is. 4-7 szénatomos cikloalkilcsoportként például a ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil-, cikloheptil-csoport jön számításba. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek aszimmetrikus szénatomot is tartalmaznak. A szintézisnél ezért izomer-elegyek is képződhetnek. Ezeket az elegyeket a szokásos úton, például átkristályosítással lehet szétválasztani. A gyakorlati gyógyszerészeti felhasználásra tiszta izomerek és izomerelegyek jönnek számításba. Az (I) általános képletű vegyületek előállítási eljárása abban áll, hogy valamely (II) általános képletű- ahol A és Rí jelentése a fentiekben megadott, A ezenkívül fenilcsoport vagy 4- nitro-fenilcsoport lehet, X és Y jelentése azonos vagy különböző, és -CN vagy COOCi-Cő-alkil-csoport és X vagy Y jelentése -COOH csoport is lehet - vegyületet sav jelenlétében hevítjük, abban az esetben, ha A jelentése fenilcsoport, e fenilcsoport 4-helyzetébe nitrálással egy nitrocsoportot vezetünk be, és/vagy a 4-nitro-fenilcsoport nitrocsoportját aminocsoporttá redukáljuk, és a nyert vegyületet adott esetben sójává alakítjuk át. A találmányi eljárás szerinti ciklizálást magasabb hőmérsékleten forró oldószerben, 50-200 °C közötti, különösen 80-150 °C közötti hőmérsékleten forró oldószerben, adott esetben kondenzálószer jelenlétében hajtjuk végre. Kondenzálószerként erős ásványi savak (H2SO4, HC1, polifoszforsav) vagy erős bázisok (NH3) jönnek számításba. Diészterek (X és Y szubsztituens jelentése mindenkor valamely COOCi-Cóalkilcsoport) ciklizálása esetén NH3 vagy karbamid alkalmazása szükséges. Oldószerként 1-6 szénatomos alifás karbonsavak, mint hangyasav, ecetsav, propionsav, 2-4 szénatomos rövidszénláncú alifás karbonsav-anhidridek, mint ecetsavanhidrid jönnek számításba vagy bázikus oldószerek, mint piridin vagy rövidszénláncú alifás karbonsavak rövidszénláncú alkilamidjai, mint dimetil-formamid, dietilacetamid, valamint ezek elegyei is használhatók. A reakcióidő például 2-10 óra. Abban az esetben, ha X és/vagy Y jelentése CO-0-(l-6 szénatomos)-alkilcsoport, akkor az alkilcsoport előnyösen 1-4 szénatomos, előnyösen etoxikarbonilcsoport. Abban az esetben, ha A jelentése fenilcsoport, akkor e fenilcsoportba szokásos nitrálással nitrocsoport vezethető be. Nitrálószerként a következő vegyszerek jönnek számításba: Salétromsav vagy salétromsavnak H2S04-al, H3P04-al, szelénsavval, BF3-al képezett elegye; salétromsav vegyes anhidridek (például acetil-nitrát, benzoil- nitrát); nitrónium vegyületek (halogenidek, perklorátok, tetrafluor- borátok); fémnitrátok sav-hozzáadással vagy anélkül; salétromsavészterek, illetve ezek származékai (például észterek vagy nitrozónium-hidrogénszulfát); nitrogénoxidok. A nitrálás további oldószer hozzáadással vagy anélkül, -20 és +100 °C hőmérsékleten történhet. A reakcióidő például 1-80 óra. Amennyiben oldószert használunk, úgy például a következő oldószerekről lehet szó: rövidszénláncú, folyékony alifás, klórozott szénhidrogének (CHCI3, CH2 CI2, CCI4); folyékony alkánok (ligroin), rövidszénláncú alifás alkoholok (etanol), rövidszénláncú alifás- vagy cikloalifás éterek (dietil-éter), rövidszénláncú alifás ketonok (aceton), kénezett szénhidrogének, nitrometán, acetonitril. A nitrocsoport redukálása céljára különösen a katalitikus hidrogénezés jöhet számításba. Katalizátorként például: Raney-nikkel, nemesfémek, mint palládium vagy platina vagy ezek vegyületei (oxidjai) hordozóval (aktív szénnel, bárium-szulfáttal, kalcium-szulfáttal) vagy anélkül, alkalmasak. A nitrocsoport hidrogénezését ajánlatos 20 és 120 °C közötti hőmérsékleten, körülbelül 5-100 bar. nyomáson, valamely oldószerben, például vízben, rövidszénláncú alkoholban, rövidszénláncú alifás éterben, telített ciklikus éterben (dioxánban, tetrahidrofuránban), 1-4 szénatomos rövidszénláncú karbonsavban vagy folyékony alkánban végezni. A redukált vegyü-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
