201740. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-aril-3-cikloalkil-piperidin-2,6-dion-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 201740 B 2 letek ezt követő izolálása során egyes esetekben előnyös lehet, ha a hidrogénezendő elegyhez indulásnál szárítószert, mint vízmentes nátrium-szulfátot vagy magnézium-szulfátot adunk. A redukció azonban nascens hidrogénnel, például cinkkel sósavból, ónnal, vassal fejlesztett hidrogénnel vagy a kénhidrogén sóival mint ammónium-szulfiddal, nátrium-szulfiddal, nátrium-ditionittal kb. 20 °C-tól 100 'C-ig terjedő hőmérsékleten, vagy aktivált alumíniummal víztartalmú éterben vagy ón(II)-klorid/sósavval is végezhető. Az eddig nem ismert (II) általános képletű vegyületek előállítása: Az ilyen kiindulási anyagok előállítása alapvetően az 1. példában leírt kiindulási anyagok előállításával analóg módon történik. A megfelelő A-CH2-CN általános képletű cianidba, illetve a megfelelő A-CH2-COO-(l-6 szénatomos)alkil általános képletű észterbe 60-120 °C közötti hőmérsékleten, közömbös oldószerben (toluolban, benzolban) bázikus vegyületek (alkáli-amidok, alkálihidridek, mint NaNH2, NaH; alkáli-alkoholátok, mint kálium-terc-butilát; butil-lítium) jelenlétében alkilezéssel bevezetjük az Rí csoportot a megfelelő Rí csoportot hordozó halogenid (klorid, bromid, jodid), szulfát, szulfonát vagy tozilát, mint alkilezőszer felhasználásával. Ez az alkilezés fázisátviteli körülmények között is történhet. Az így nyert A-CH(Ri)-X általános képletű - ahol X jelentése a megadott - vegyületet ezután például valamely CH2-CH-Y általános képletű - ahol Y jelentése -CN, COO(l-6 szénatomos)-alkil- vagy -CO2H csoport - vegyülethez kapcsoljuk 20 °C és 120 °C közötti hőmérsékleten, bázisok (kvatemer ammóniumvegyületek, mint Triton B, alkálifém-alkoholátok, alkálifém-amidok, alkálifém-hidroxidok, mint KOH, NaOH) jelenlétében. Vízmentes oldószerként ciklikus éterek (dioxán, tetrahidrofurán), benzol, toluol, terc-butilalkohol, acetonitril jönnek számításba. A bázis a savas komponensekkel ekvivalens mennyiségben használható. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek DMBA-indukált Mammacarcinoma (postmenopauzás modell) és PMSG-vel előkezelt Sprague-Da wley-patkányoknál, kasztrációs szinten az ösztrogéntükör csökkentésében jó mammatumor-gátló hatást mutatnak. DMBA-7,12-dimetilbenz[a]-antracén PMSG=gonadotropin terhes nőstény állatok szérumából A fentnevezett kísérleti módszernél SD-patkányoknak 0,3 mg/kg testtömeg/dózist beadva (szubkután) a PMSG-vel előkezelt patkányok ösztradiol-tükrének 50%-os csökkentését értjük el. A fenti állatkísérletben a még hatásos, legkisebb dózis például kb. 0,05 mg/kg szubkután, kb. 0,1 mg/kg orális, kb. 0,05 mg/kg intravénás alkalmazásnál. Általánosan hatásos dózis-tartományként (a fenti állatkísérletben) például: 0,1-1,0 mg/kg - különösen 0,5 mg/kg - orálisan alkalmazott, 0,05-0,5 mg/kg intravénásán alkalmazott, 0,01-1,0 mg/kg - különösen 0,5 mg/kg szubkután alkalmazott dózis jön számításba. A találmány szerinti vegyületek hatása a gyógyszerhatóanyagként ismert aminoglutetimiddel hasonlítható össze, a következő különbségek fennállása mellett: a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek lényegesen kisebb dózisban hatásosak; az ilyen dózisok dezmoláz-gátlásának hiánya miatt a hatóanyag egy részét nem kell hidrokortizonnal helyettesíteni; nem lépnek fel központi idegrendszerbeli depresszív hatások. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek javalltak hormonfüggő tumorok, mint például emlőcarcinoma és endometrium-carcinoma továbbá endometriózis, idiopatikus oligospermia kezelésére, ovulációgátlásra, rosszindulatú prosztata-hiperplázia kezelésére, szülés megindítására. A gyógyszerkészítmények általában 5-50, előnyösen 10-20 mg találmányi eljárással előállított komponenst tartalmaznak. Az alkalmazott napi dózis például 50 mg (I) általános képletű vegyület. Az adagolás történhet például tabletták, kapszulák, pilulák, drazsék, nyelvcsapok, kenőcsök, zselék, krémek, púderek, hintőporok, aeroszolok formájában vagy folyadék alakjában. Folyadékként például olajos vagy alkoholos, illetve vizes oldatok, valamint szuszpenziók és emulziók jöhetnek szóba. Előnyösen alkalmazhatók a 10-20 mg hatóanyagot vagy 0,5-5 tömeg/hatóanyagot tartalmazó oldatok. A találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagok egyedi dózisa. a) orális adagolás esetén például 5-50 mg, előnyösen 10-20 mg, b) parenterális, például intravénás, intramuszkuláris adagolás esetén 1-5 ml, előnyösen 2-3 ml, a dózisok minden esetben a szabad bázisra vonatkoznak. Javallható például naponta 1-2 db, 5-50 mg hatóanyagtartalmú tabletta vagy például intravénás injekciónál napi 1-3-szori alkalommal egyenként 5-50 mg hatóanyagtartalmú 1-5 ml-es ampulla. Orális adagolásnál a minimális napi dózis például 15 mg; a maximális napi dózis orális adagolásnál nem lehet több, mint 300 mg. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek toxicitása [Miller és Tainter: Proc. Soc. Exper. Bioi. a. Med. 57. köt., 261. old. (1944) szerint] LD50 mg/kg-értékben kifejezve orális adagolás esetén például 600 mg/kg felett van. Példák 1. példa 3-(4-Amino-fenil)-3-ciklohexil-piperidm-2,6-dion 0,1 mól 2-ciklohexil-2-fenil-glutársav-dinitril, 150 ml koncentrált H2SO4 és 500 ml jégecet elegyét 6 órán át vízfürdőn forraljuk. Lehűlés után a reakcióelegyet jégre öntjük és CH2Cl2-al kirázzuk. A szerves fázist telített Na2C03-oldattal, majd H20-val mossuk. Az oldószert leszívatjuk és a 3-ciklohexil-3-fenil-piperidin-2,6-diont etil-acetát/ligroin oldószerelegyből átkristályosítjuk. A kitermelés 75%. 0,05 mól 3-ciklohexil-3-fenil-piperidin-2,6-dion 40 g koncentrált H2S04-a! készült oldatához -10 °C-on hozzácsepegtetjük 5,5 g koncentrált H2SO4 és 5,5 g 70%-os HNO3 elegyét. A reakcióé legyet 2 órán át -10 °C-on tartjuk. Ezután jégre öntjük és CH2Cl2-al extraháljuk. A szerves fázist telített Na2C03-oldattal, majd vízzel mossuk, és Na2S04-on megszárítjuk. Az oldószer leszívatása után a kapott 3-ciklohexil-3-(4-nitrofenil)-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
