201738. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-metil-3-[2-dimetil-amino)-etil]-1H-indol-5-metánszulfonamid származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 201738 B 2 (ii) N-Metil-{3-[2-(dimetilamino)-etil]-l-(fenilmetil)-1 H-indol-5 }-metánszulfonamid 100 mg (i) pont szerinti termék 3 ml 33 tömeg/tömeg%-os etanolos dimetilaminnal készített oldatát előre redukált 100 mg 10%-os palládiumoxid/csontszén katalizátoron hidrogénezzük 10 ml etanolban 4 óra hosszat 21 °C-on. A katalizátort hyflon leszűrjük és az oldószert vákuumban bepárolva 100 mg gumiszerű terméket kapunk, amelyet kromatografálással tisztítunk (B), 0,85 mg cím szerinti terméket kapunk hab formájában. Vékony-rétegkromatográfia: (B), Rf - 0,3 (iii) N-Metil-{3-[2-dimetilamino)-etil]-lH-indol-5]metánszulfonamid Kb. 15 mg nátrium, 3 ml folyékony ammóniával készített kevert oldatához, amelyet -60 °C-ra lehűtöttünk, 75 mg (ii) pont szerinti terméket adunk cseppenként 1 ml tetrahidrofuránban. 5 perc múlva 0,5 ml metanolt és 0,2 g ammóniumkloridot adunk hozzá és az ammóniát 40 °C-on lepároljuk. Az elegyet vákuumban bepárolva 0,8 g szilárd anyagot kapunk, amelyet kromatográfiásan tisztítunk (F) és a cím szerinti terméket 20 mg mennyiségben por alakjában kapjuk. Op.: 160-165 °C, a tennék az NMR és a vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat szerint (Rf-0,4) az 1. példa szerinti termékkel azonos. 16. példa Fumársavval képezett vegyület (2:1) 590.8 mg, 3. példa szerinti termék 7 ml IMS-ben (etanolban) készített forró oldatot egy részletben 128 mg fumársav 8 ml IMS- sei készített forró oldatával kezeljük és az elegyet 25 °C-ra hűtjük. A kapott szuszpenziót jeges hűtés közben 30 percig keverjük és leszűrjük. A szüredéket 2 ml IMS-sel mossuk és vákuumban szárítjuk. 619 mg cím szerinti vegyületet kapunk, amely bomlás közben 204,5-206 “C-on olvad. Elemanalízis a (Ci4H2iN302S)2.C4H404 képlet alapján: számított: C% 54,4; H% 6,6; N% 11,9; talált: C% 54,1; H% 6,7; N% 11,7. 17. példa Benzoesavval képezett vegyület 590.8 mg, 3. példa szerinti termék 7 ml IMS-sel készített forró oldatát egy részletben kezeljük 244 mg benzoesav 2 ml IMS-sel készített forró oldatával. Az oldatot hagyjuk lehűlni 25 'C-ra, a kapott szuszpenziót jeges hűtés közben 20 percig keverjük és leszűrjük. A szüredéket 0,5 ml IMS-sel mossuk és vákuumban szárítjuk. 653 mg cím szerinti terméket kapunk, op.: 173-175 °C. Elemanalízis a C14H21N3O2S.C7H6O2 képlet alapján számított: C% 60,4; H% 6,5; N% 10,1; talált: C% 60,3; H% 6,6; N% 9,9. 18. példa Metánszulfonsavval képezett vegyület (1:1) 0,213 g metánszulfonsav 3 ml IMS-sel készített forró oldatát hozzáadjuk 0,597 g, 3. példa szerinti termék 9 ml forró IMS-sel képezett, kevert oldatához. A kapott kevert oldatot hagyjuk lehűlni szobahőmérsékletre egy óra hosszat, majd 20 percig jégfürdőn hűtjük és az elegyet leszűrjük. A cím szerinti sót szilárd anyag formájában kapjuk 0,642 g mennyiségben, op.: 186-188,5 °C. Elemanalízis a C14H21N3O2S.CH4O3S képlet alapján számított: C% 46,0; H% 6,4; N% 10,7; talált: C% 46,0; H% 6,6; N% 10,6. Vékonyrétegkromatográfia: nyomnyi szennyeződés. 19. példa Borostyánkősavval képezett vegyület (1:1) 1,26 g borostyánkősav 10 ml IMS-sel készített tisztított, forró oldatát hozzáadjuk 3,14 g, 3. példa szerinti termék 60 ml IMS-sel készített kevert, tisztított oldatához, 70 °C-on. A szilárd kristályos anyag majdnem azonnal kezd kiválni. Az elegyet hagyjuk lehűlni 30 “C-ra, majd keverés közben 45 percig jégfürdőn tovább hűtjük. A szilárd anyagot kiszűrjük, 35 ml hideg etanollal mossuk és vákuumban szárítjuk. 4,17 g cím szerinti terméket kapunk, amely 164-165 °C-on olvad. Vékony-rétegkromatográfiá: Rf“ 0,7 ((D)IPA, Ceiv) 1 NMR és gázkromatográfiás vizsgálat szerint a termék 5,52 tömeg/tömeg% etanolt tartalmaz (0,52 mól). Elemanalízis a Ci4H2iN3O2S.C4HóO4.0,52 C2H6O képlet alapján számított: C% 52,25; H% 6,950; NSfc 9,6; talált: C% 51,7; H% 6,95; N% 9,6. 20. példa Hidrogénkloriddal képezett vegyület (1:1) 0,18 ml koncentrált sósavat adagolunk 504 mg 3. példa szerinti termék kevert oldatához 4 ml IMS-ben 65 °C-on. Az elegyet hagyjuk 25 'C-ra hűlni, ekkor kristályos szilárd anyag válik ki. Jeges hűtés után a kapott szilárd anyagot leszűrjük. 2x1 ml IMS-sel mossuk és csökkentett nyomáson szárítjuk. 517 mg cím szerinti vegyületet kapunk, amely 214-215 °C-on olvad. Vékonyrétegkromatográfia: Rf - 0,47 ((G), IPA). Elemanalízis a C14H21N3O2S.HCI képlet alapján számított: C% 50,5; H% 6,7; N% 12,7; talált: C% 50,75; H% 6,8; N% 12,6. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás (I) képletű vegyület vagy fiziológiailag elfogadható sója vagy szolvátja előállítására, azzal jellemezve, hogy (a) egy (II) képletű vegyületet ciklizálunk, vagy (b) egy (V) általános képletű vegyületet, ahol Y jelentése könnyen helyettesíthető csoport, előnyösen halogénatom, dimetilaminnal reagáltatunk, vagy (c) egy (VIII) általános képletű csoport, ahol W jelentése dimetil-amino-etil-csoporttá redukálható,-(CH2)2N(CH3)CORio általános képletű csoport, ahol Rio jelentése 7-12 szénatomos fenil-alkoxicsoport; vagy -COCON(CH3)2, -CH2CON(CH3)2 vagy -COCH2N(CH3)2 csoport, redukálunk, vagy (d) egy (IX) általános képletű vegyületet, ahol X jelentése kilépő csoport, előnyösen fenoxicsoport, vagy sóját metilaminnal reagáltatjuk, vagy (e) egy (XI) általános képletű vegyületet, ahol R12, R13 és R14 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport és R12, Ri3 és R14 közül legalább az egyik hidrogénatom, metilezünk, vagy 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 13
