201738. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-metil-3-[2-dimetil-amino)-etil]-1H-indol-5-metánszulfonamid származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 201738 B 2 A találmány tárgya eljárás indol-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. Az indol-származékokat migrén kezelésére alkalmazhatjuk. A fejfájás a koponya-érrendszer túlzott tágulásával függ össze és a migrén kezelésének ismert módszerei olyan vegyületek adagolásában állnak, amelyek érösszehúzó tulajdonságokkal rendelkeznek, ilyen anyag például az ergotamin. Az ergotamin azonban nem szelektív érösszehúzó, amely összehúzza az éredényeket a testben, és nem kívánatos és potenciálisan veszélyes mellékhatást is mutat. A migrént kezelhetjük fájdalomcsillapítóval is, rendszerint hányást csökkentő szerrel kombinálva. Az ilyen kezelések hatása azonban korlátozott értékű. Szükség van tehát olyan biztonságos és hatásos gyógyszerre, amellyel kezelhető a migrén és amelyet megelőzésre vagy a már meglévő fejfájás csökkentésére alkalmazhatunk, tehát olyan vegyületet kerestünk, amely szelektív érszűkítő hatású és így' ezt a szerepet betöltené. Továbbá a migrén esetében, ahol a gyógyszert a beteg maga veszi be, igen kívánatos, hogy orálisan legyen szedhető a gyógyszer, ezért a biológiai felszívódásának igen jónak kell lennie, vagyis hatásosan kell felszívódnia a gyomorbél-traktusból úgy, hogy a tünetek gyorsan megszűnjenek. A gyógyszernek biztonságosnak is kell lennie, azaz toxikus hatástól mentesnek, hogyha orálisan adagoljuk. A migrén kezelésére számos indol-származékot Írtak le. Saját, 2 124 210A számú közzétett nagybritanniai szabadalmi bejelentésünkben (196 752 lajstromszámú magyar szabadalmi leírás) (A) általános képletű indolokat írtunk le, ahol Rí jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkil- vagy 3-6 szénatomos alkenilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, 3-6 szénatomos alkenil-, arilcsoport vagy 1-4 szénatomos arilcsoportot tartalmazó aralkil- vagy 5-7 szénatomos cikloalkilcsoport, R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, R4 és R5 lehetnek azonos vagy különböző és jelentésük hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilvagy propenilcsoport vagy R4 és R5 együtt aralkilidéncsoportot képez és Alk jelentése 2 vagy 3-szénatomos alkilénlánc, amely lehet helyettesítetlen vagy legfeljebb két 1-3 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált valamint fiziológiailag elfogadható sói és szolvátjai. Ahogy a 2 124 210A számú nagy-britanniai szabadalmi bejelentésben jeleztük, a fenti képletű vegyületek szelektíven szűkítik a nyaki verőérrendszert érzéstelenített kutyán és ezért potenciálisan alkalmasak migrén kezelésére. Azt találtuk, hogy egy vegyület, amely a 2 124 21QA számú nagy-britanniai szabadalmi bejelentésben szereplő vegyületek körébe tartozik, de amelyet név szerint nem neveztünk meg, speciális előnyökkel rendelkezik. így azt találtuk, hogy két szubsztituens megválasztásával, azaz az indol-gyűrű 5-helyzetében metil-arnino-szulfonil-metil-csoporttal és az indolgyűrű 3-helyzetében N,N- dimetil-amino-etil-szubsztituenssel helyettesített vegyület a migrén kezelése szempontjából igen előnyös tulajdonságokat mutat. így a jelen találmány az (I) képletű vegyület, azaz az N-metil-{3-[2-(dimetil-amino)-etil]-lH-indol-5}metánszulfonamid és fiziológiailag elfogadható sói és szolvátjai, például hidrátjai előállítására vonatkozik. A találmány szerint előállított vegyületeket tehát a koponya-énrendszer tágulásából eredő fájdalom, közelebbről a fejfájás és hasonló rendellenességek, például migrén kezelésére és/vagy megelőzésére használhatjuk. Az (I) képletű vegyület intravénásán adagolva, hatásosan és szelektíven húzza össze a nyaki verőér-rendszert, ahogy azt érzéstelenített kutyákon kimutattuk. Ezt a hatásos és szelektív érszűkítő hatást in vitro is demonstráltuk. További kísérleteket végeztünk érzéstelenített kutyákon, és ezek a kísérletek azt mutatták, hogy az (I) képletű vegyület hatásosan és jól szívódik fel a gyomorbél-traktusból intraduodenális adagolás után és így a nyaki verőér-rendszerben hosszan tartó érszűkítő hatást idéz elő gyorsan. Azokban a dózisokban, amelyeknél az (I) képletű vegyület a migrén kezelésére hatásos, nem mutat lényeges hatást a vérnyomásra, a szívfrekvenciára és a tüdőben sem idéz elő jelentős hörgőösszehúzó hatást. Az (I) képletű vegyületet biztonságosan adagolhatjuk orálisan és intravénásán egyaránt. A fenti tulajdonságok kombinációja miatt az (I) képletű vegyületet sikeresen alkalmazhatjuk migrén kezelésére és az (I) képletű vegyület a fenti kísérleti eredmények alapján jelentős előnyökkel rendelkezik a migrén kezelésére használt, korábban leírt vegyületekhez képest, mint például amilyenek a 2 124 210A számú nagy-britanniai szabadalmi bejelentésben szerepelnek. Különösen előnyös, hogy az (I) képletű vegyület hatásosan szívódik fel a gyomorbél-traktusból. Tengeri malac tesztek továbbá azt mutatták, hogy az (I) képletű vegyület elősegíti orális adagolás után a gyomor-kiürülést és ezáltal a gyomor-pangást enyhíti. A gyomor-pangás megszüntetése az (I) képletű vegyület további előnyös tulajdonsága a migrén-kezelés mellett. Az (I) képletű vegyület fiziológiailag elfogadható sói előállítására is kiterjed a találmány. A savaddíciós sókat szerves vagy szervetlen savakból képezhetjük. Ilyen sók a hidroklorid, a hidrobromid, szulfát, nitrát, foszfát, formiát, mezilát, citrát, benzoát, fumarát, maleát és szukcinát. További sók is hasznosak lehetnek az (I) képletű vegyület előállításánál, például kreatinin-szulfát addukt és a para-toluolszulfonsavval képezett só. Ha a találmány szerint előállított (I) képletű vegyület sóját dikarbonsavval, például borostyánkősavval képezzük, akkor a sót vagy mindkét karboxilcsoporttal vagy csak az egyikkel képezzük, azaz a só egy vagy két mól (I) képletű vegyületet tartalmazhat 1 mól savra vonatkoztatva. Előnyös a szukcinátsó, még előnyösebb az 1:1 arányú szukcinát. A találmány kiterjed olyan gyógyászati készítmények előállítására is, amelyekkel a koponya-érrendszer tágulásából eredő fájdalmat lehet csökkenteni, azaz fejfájás vagy migrén kezelésére alkalmas, hogyha az (I) képletű vegyületet vagy fiziológiailag elfogadható sóját adagoljuk. Előnyös az (I) képletű vegyület orális adagolása. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
