201738. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-metil-3-[2-dimetil-amino)-etil]-1H-indol-5-metánszulfonamid származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 201738 B 2 A találmány szerint a gyógyászati készítmények az (I) képletű vegyületet és/vagy fiziológiailag elfogadható sóját tartalmazzák és kikészítésük a szokásos módon történik. A kikészítés során egy vagy több gyógyászatilag elfogadható hordozót vagy segédanyagot alkalmazunk. Az adagolás orális, szublinguális, parenterális, rektális vagy intranazális módon történik, vagy inhalálásra vagy behívásra alkalmas formában. Előnyösek az orális adagolásra alkalmas készítmények. Az orális adagolásra alkalmas gyógyászati készítmények formája lehet például tabletta, kapszula, melyet a szokásos módon állítunk elő gyógyászatilag elfogadható hordozók segítségével, ilyenek például a kötőanyagok, például előgélesített kukoricakeményítő, polivinil-pirrolidon vagy hidroxi-propil-metil-cellulóz; töltőanyagok, például laktóz, szacharóz, mannit, kukoricakeményítő, mikrokristályos cellulóz vagy kalcium-hidrogén-foszfát; kenőanyagok, például sztearinsav, polietilén- glikol, magnézium-sztearát, talkum vagy szilícium-dioxid; szétesést elősegítő anyagok, például burgonyakeményítő, nátrium-keményítő-glikolát vagy nátrium-kroskarmellóz vagy nedvesítőszerek, például nátrium-lauril-szulfát. A tablettákat az irodalomból ismert módon bevonhatjuk. Az orális adagolásra alkalmas folyékony készítmények lehetnek például vizes vagy olajos oldatok, szirupok, elixírek, emulziók vagy szuszpenziók vagy előállíthatók száraz termék formájában is, amelyet használat előtt vízzel vagy más megfelelő oldószerrel hígítunk. A folyékony készítményeket szokásos módon állíthatjuk elő gyógyászatilag elfogadható adalékok hozzáadásával, például szuszpendálószerek, így szorbitszirup, cellulózszármazékok, glükóz/cukorszirup, zselatin, alumínium-sztearát-gél vagy hidrogénezett ehető zsírok; emulgálószerek, például lecitin vagy tragantmézga vagy szorbitán-monooleát; nem-vizes oldószerek, például mandulaolaj, olajos észterek, etilalkohol vagy frakciónál! növényi olajok, tartósítószerek, például metil- vagy propil-para-hidroxi-benzoátok vagy szorbinsav segítségével. A folyékony készítmények tartalmazhatnak még puffereket, ízesítő- vagy színezőanyagokat és édesítőszereket. Körülbelül 70 kg testsúlyú ember esetében orális adagolásnál a javasolt dózis migrén kezelésére 0,1- 100 mg, például 0,5-50 mg, előnyösen 2 mg-40 mg hatóanyag dózisonként és naponta legfeljebb nyolcszor, rendszerint 1-4-szer adagoljuk. A beteg korától és súlyától függően, valamint az állapot komolyságától függően ez a fenti dózis változhat. A fent említett dózisokat az (I) képletű vegyület, mint szabad bázis súlyára vonatkozóan adtuk meg. A találmány szerint előállított vegyületeket parenterális adagolásra is kikészíthetjük, ez az adagolás injekció útján, előnyösen intravénás vagy szubkután injekció útján, például bolus injekció útján vagy folyamatos intravénás infúzió útján történhet. Az injekciós készítményeket egységdózis formában, például ampullában vagy többdózisú tartóban állíthatjuk elő tartósítószer hozzáadásával. A készítmények lehetnek szuszpenzió, oldat vagy emulzió formájában, olajos vagy vizes közegben és tartalmazhatnak még formálási segédanyagot, például szuszpendáló, stabilizáló és/vagy diszpergálószereket és/vagy az oldat tónusát beállító szereket. A hatóanyagot por formájában is összekeverhetjük a megfelelő oldószerrel, például steril pirogén-mentes vízzel, felhasználás előtt. A napi összdózis, amelyet injekció útján adagolunk be 50 pg-50 mg, például 0,5-20 mg-ig változhat és ezt a dózist például 2, 3 vagy 4 részre oszthatjuk. A találmány szerint előállított vegyületeket rektális készítmények formájában is kikészíthetjük, például kúpok vagy rekedéses beöntés formájában, előállíthatunk például szokásos kúpbázist, így kakaóvajat vagy más glicerideket tartalmazó készítményeket. A nyelv alatti adagolásra szolgáló tablettákat úgy állíthatjuk elő, mint ahogy az orális adagolásnál már leírtuk. Az intranazális adagolásra alkalmas vegyületeket folyékony permetek vagy cseppek formájában alkalmazhatjuk. A vegyületek dózisa rektális, nyelvalatti vagy intranazális adagolás esetén 70 kg átlagsúlyú pácienst figyelembe véve migrén kezelésénél hasonló az orális adagolás leírásánál megadottal. Ha a vegyületet inhalálással adagoljuk, akkor előnyösen nyomás alatti tartályból aeroszol permetet állítunk elő megfelelő hajtógáz, például diklór-difluor-metán triklér-fluormetán, diklór-tetrafluor-etán, széndioxid vagy más megfelelő gáz alkalmazásával, vagy használhatunk aeroszol-készüléket is. A nyomás alatti aeroszolnál a dózisegységet úgy határoztuk meg, hogy egy szelepet alkalmazunk a mért mennyiség szolgáltatására. Például zselatinkapszulát vagy betétet alkalmazunk az inhaláló vagy befúvó használatánál és ezeket úgy készítjük ki, hogy a találmány szerint előállított vegyület és a megfelelő porbázis, például a laktóz vagy keményítő porkeverékét készítjük ki. Az aeroszol-készítményeket előnyösen úgy állítjuk elő, hogy a nyomás alatti aeroszolból kapott mért dózis 0,2-2 mg hatóanyagot tartalmaz és minden egyes dózis, amelyet a kapszulákban vagy a betétekben adagolunk befúvó vagy inhaláló segítségével, 0,2-20 mg találmány szerint előállított vegyületet tartalmaz. Többször egy nap, például 2-8 alkalommal történhet az adagolás és például 1, 2 vagy 3 dózist adagolunk egyszerre. Az össznapi dózis inhalálás esetén ugyanolyan, mint az orális adagolás esetén. Az (I) képletű vegyületet vagy sóit kívánt esetben más, egy vagy több gyógyászati hatóanyaggal, például fájdalomcsillapítókkal, gyulladásgátlókkal és szédülés elleni szerekkel kombinálva is adagolhatjuk. Az (I) képletű vegyületet és fiziológiailag elfogadható sóit és szolvátjait, például hidrátjait a következőkben leírt általános módszerekkel állíthatjuk elő. Az (A) módszer szerint az (I) képletű vegyületet a (II) képletű vegyület ciklizálásával kapjuk. A reakciót vizes vagy nemvizes reakcióközegben 10-200, előnyösen 50-125 °C-on végezhetjük. Az (A) eljárás előnyös megvalósítását részletezzük az alábbiakban. A ciklizálást kívánt esetben polifoszfát-észter jelenlétében végezzük olyan reakcióközegben, amely egy vagy több szerves oldószert, például halogénezett szénhidrogéneket, így kloroformot, diklór-metánt, diklór-etánt, diklór-difluor-metánt vagy ezek elegyét tartalmazza. A polifoszfát-észter foszfor- pentoxidból, dietil-éterből és kloroformból előállított észterek elegye. Az előállítás leírását megtalálhatjuk a Reagents for Organic Synthesis (Fieser and Fieser, John Wiley and Sons 1967) irodalmi helyen. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
