201732. lajstromszámú szabadalom • Eljárás nem ionos jódot tartalmazó trijód-benzolszármazékok előállítására és ilyen vegyületeket tartalmazó kontrasztanyagok
1 HU 201732 B 2 Vékonyréteg-kromatográfia szilícium-dioxidon Rf- 0,12; 0,25; 0,30; 0,36 (eluálószerként kloroform, metanol, ammónium-hidroxid 55:30:10: arányú keverékét használjuk. NMR spektrum (DMSO H 200 MHz) 0,9 ppm (d) CH3 (6H); 2,8 ppm (s) N-CH3 (3H); 3 ppm (s) N-CH3 (3H); +3,3 ppm (m) N-CH2 és CH (5H); 3,5-3,9 ppm (széles jel) CH2 és CH (8H); 4,3 ppm (q) CH (3H); 4,6 ppm (t) OH (2H); 4,7 ppm (d) OH (2H); 10,2 ppm (széles jel) NH (1H). b) 5-[3-Hidroxi-2-(hidroxi-metil)-propionamido]-N' ,N" -dimetil-N’ ,N"-bisz(2,3 -dihidroxi-propil)-2,4,6-lrijód-izoftálamid 45 g (50,6 mmól) a) lépésben előállított terméket 101 ml (10 ekvivalens) 5 normál sósavban oldunk. Az elegyet 12 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd leszűrjük és szárazra pároljuk. A kapott maradékot 100 ml etil-éterrel felvesszük, majd leszűrjük és szilikagélen vízzel eluálva tisztítjuk (a Merck cég Kieselgel 60 termékét használjuk). Az oldatot szárazra pároljuk és így 38 g fehér port kapunk. Kitermelés 90%. Jód tisztaság: 98,3%. HPLC tisztaság: nagyobb, mint 98% Hipersyl C8 25 cm 5 (i NaH2P04 0,01 mól 95 MeOH 5 Vékonyréteg-kromatográfia: szilícium-dioxidon Rf- 0,56; 0,63; 0,67; Eluálószerként kloroform, metil-alkohol és ammónium-hidroxid 55:30:10 térfogatarányú keverékét használjuk. NMR spektrum (DMSO H 200 MHz) 2,7 ppm (széles jel) CH (1H); 2,85 ppm (szélesebb szingulet) N-CH3 (3H); 3,08 ppm (rosszul elváló duplett) N-CH3 (3H); 3,10—3,35 ppm (m) N-CH2; 3,45 ppm (q) CH2 (4H); 3,6-4 ppm (széles jel) OH (6H); 9,9 ppm (széles jel) NH (1H). 6. példa 5-[3 -Hidroxi-2-( hidroxi-me til)-N-(2,3 -di hidroxi - -propil)-propionamido]-N’ ,N” -dimetil-N’ ,N” -bisz-(2-hidroxi-elil)-2,4,6-trijód-izoftálamid a) 5-(2-Izopropil-l,3-dioxán-5-karboxamido)-N’ Á"-dimetil-N’,N”-bisz(2-hidroxi-etil)-2,4,6- -trijód-izoftálamid előállítása 0,126 mól 1. példa a) lépése szerint előállított vegyületet 400 ml izopropanolban szuszpendálunk, amely 53 ml (0,378 mól) trietil-amint is tartalmaz. Az elegyhez cseppenként hozzáadunk 28,5 g (0,378 mól) N-metil-amino-etanolt. A reakcióelegyet 16 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd a trietil-amin-hidrokloridot leszűrjük. A szűrletet szárazra pároljuk és 2x500 ml vízzel mossuk. A maradékot 600 ml izopropanollal felvesszük és aktív szénen leszűrjük. A szűrletet szárazra pároljuk, majd 600 ml éterrel a maradékot felvesszük. A csapadékot leszűrjük és vákuumban szárítjuk. Kitermelés: 82%. HPLC tisztaság 97%. Vékonyréteg-kromatográfia: szilícium-dioxidon Rf- 0,37; 0,33; 0,27; Eluálószer: metilén-klorid, metanol, 9:1 térfogatarányú keveréke. b) 5-[3-Hidroxi-2-(hidroxi-metil)-N-(2,3-dihidroxipropil)-propionamido]-N’ J4” -dimetil-N’ ,N"-bisz(2-h idroxi-etil)-2,4,6-trijód-izoftálamid előállítása 20 g (0,0241 mól) 6. példa a) lépésében előállított termék 80 ml monoglimvel készített szuszpenziójához cseppenként hozzáadunk 25,3 g (0,145 mól) 30,8 térfogat%-os nátrium-metilátot. Az adagolásnál a hőmérséklet 35 °C. Ezen a hőmérsékleten keverjük a reakcióelegyet 1 órán keresztül, majd cseppenként hozzáadunk 16 g (0,145 mól) l-klór-2,3-propándiolt. A reakcióelegyet 24 órán keresztül 35 °C-on tartjuk, majd az ásványi sókat szűréssel eltávolítjuk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot 100 ml 5 normál sósavoldattal felvesszük és egy éjszakán át szobahőmérsékleten pihentetjük az oldatot. A reakcióelegyet ezután szárazra pároljuk. Olajos maradékot kapunk, amelyet preparatív nagy teljesítményű folyádék-kromatográfias eljárás tisztítunk (RP 18, eluálószerként vizet, majd víz-metanol keveréket használunk. HPLC tisztaság: nagyobb, mint 95% Hipersyl CB 25 cm 5 p NaH2P04 0,01 mól 90 metanol 10 1 ml/m Vékonyréteg-kromatográfia szilícium-dioxidon Rf -0,16; 0,21; 0,28; 0,36; Eluálószerként víz, ecetsav és butanol 25:11:5 térfogatarányú keverékét használjuk. NMR spektrum (DMSO 1h13c 200 MHz) a várt szerkezetnek megfelelő. Összehasonlító vizsgálatok A találmány szerint előállított vegyületek stabilitását vizes közegben az ismert Ioverzol vizes közegben mutatott stabilitásával hasonlítottuk össze. Az eredményeket a következő táblázatban tüntetjük fel. Kísérleti Elbomlott termék %-ban körülmények 3. példa szerinti Ioversol vegyület 50 °C, pH 9, 2,5% 20% 3 hónap SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek előállítására - a képletben Rí jelentése (1) általános képletű csoport - ahol R5 jelentése egy vagy több hidroxilcsoporttal helyettesített 1-5 szénatomos alkilcsoport, vagy egy (2) általános képletű csoport - ahol R7 jelentése egy vagy több hidroxilcsoporttal helyettesített 1-5 szénatomos alkilcsoport, R8 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, R2 jelentése egy vagy több hidroxilcsoporttal helyettesített 1-5 szénatomos alkilcsoport R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport és 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
