201731. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített benzamidok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 201731 B 2 A találmány tárgya eljárás az új (I) általános képletű helyettesített benzamidszármazékok - ebben a képletben R1, R2, R4 és R5 jelentését alább, a találmány általános ismertetése során adjuk meg - előállítására. Ezek a vegyületek jó eredménnyel alkalmazhatók hányási inger, különösen a kemoterápiás kezelés, például a rákos betegek ciszplatinnal történő kezelése által okozott hányási inger gyógykezelésére és/vagy egyéb, a gyomor-motilitás gátlásával, mint a késleltetett gyomor-kiürülés, diszpepszia, flatulencia (szélszorulás), nyelőcsövi visszaáramlás és hasonlók által előidézett rendellenességek kezelésére. A hányás különösen a rákos megbetegedésekben szenvedő betegek kemoterápiás szerekkel történő kezelése során okoz gyakori komoly problémákat. A kemoterápiás szerekkel kezelt betegek számottevő részénél a hányási inger és a hányás olyan súlyos mértékben lép fel, hogy a beteg idő előtt kivonja magát a kemoterápiás kezelés alól. Bár az ismert antiemetikus szerek egyike sem teljesen hatásos a kemoterápiás kezelés során fellépő hányás csökkentésére, ismeretes számos olyan vegyület (amelyek többsége helyettesített benzamid-származék), amely jó antiemetikus hatással rendelkezik. Az antiemetikus (hányás-ellenes) gyógyszerek hatás-mechanizmusa ugyan még nem ismeretes teljesen, általában megállapítható, hogy a jó hatású antiemetikus szerek dopaminerg-antagonista hatásúak. Valóban az antiemetikus hatásúnak ígérkező szerek szűrővizsgálatát rendszerint a dopaminerg-blokkolás meghatározásán alapuló módszerekkel végzik, így például in vitro szpiperon-megkötési vizsgálattal, vagy kutyákon az apomorfinnal kiváltott hányás gátlása alapján. Az ismert antiemetikus szerek azonban dopaminerg-antagonista és/vagy központi idegrendszeri depressziós hatásuk folytán különféle mellékhatásokat, mint nyugtatóhatást, disztóniás reakciókat, hasmenéskiváltó hatást és akatiziás hatást mutatnak. Meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy az általunk előállított új antiemetikus hatású helyettesített benzamidszármazékok nagyfokban specifikus hatásúak, nincs dopaminerg-antagonista hatásuk és mentesek a jelenleg ismert antiemetikus szerek nemkívánatos mellékhatásaitól. A különféle ismert helyettesített benzamidszármazékok és farmakológiai tulajdonságaik kiváló összefoglalaló ismertetése található az A. M. Creighton és S. Turner által kiadott „Chemical Regulation of Biological Mechanisms” c. mű (Royal Society of London, 1982) M. S. Hadley által összeállított „Substituted Benzamides as Dopamine Antagonists” c. fejezetében (140-153 old.). Ebben a műben a szerző megállapítja, hogy a vegyületeknek ez a csoportja a csatolt rajz szerinti (1) illetőleg (2) általános képlettel jellemezhető; ezekben a képletekben az arilgyűrű rendszerint egy fenilgyűrű, és a vegyületek a benzamid- molekularészhez orto-helyzetben legtöbbnyire egy metoxicsoportot tartalmaznak. Megállapítják továbbá, hogy az ilyen helyettesített benzamidok különféle farmakológiai hatásai általában a vegyületek dopamin-antagonista jellegének a következményei. Az eddig ismert, a fenilgyűrűn különféle helyettesítőket hordozó N-helyettesített benzamidszármazékokat különösen az alább felsorolt szabadalmi leírások ismertetik: A 3 219 528 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás (M. L. Thominet, kiadva 1965. 11. 23.) a (3) általános képletnek megfelelő helyettesített benzamidokat ismertet; a képletben V jelentése (ab) vagy (ac) általános képletű csoport, és ezekben R1 és R2 jelentése alkilcsoport, L jelentése oxigénatom, metiléncsoport vagy =NR általános képletű csoport, ahol R hidrogénatomot, alkil- vagy alkil-szulfamoilcsoportot képvisel; W jelentése alkiléncsoport; A jelentése alkilcsoport; B jelentése kén- vagy oxigénatom; X, Y és Z jelentése hidrogén- vagy halogénatom, alkoxi-, nitro-, amino-, alkil-amino-, dialkilamino-, (rövidszénláncú) acil-, (rövidszénláncú) acilamino-, ciano-, alkil-merkapto-, szulfamoil-, alkilszulfamoil-, dialkil- szulfamoil- vagy halogén-metilcsoport. Ezek a vegyületek apcmorfin-antagonista hatásúak és a közlés szerint antiemetikus szerekként alkalmazhatók. A 3 177 252 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás (kiadva 1965. 04. 06.) és a 3 312 739 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás (kiadva 1967. 04. 04.) hasonló vegyületeket ismertet. Az 1 500 105 sz. nagy-brítanniai szabadalmi leírás (közzétéve: 1978. 02. 08.) a (4) általános képletnek megfelelő helyettesített benzamidszármazékokat ismertet; ebben a képletben A jelentése hidrogénatom, 1- 5 szénatomos alkilcsoport vagy 2-5 szénatomos alkenilcsoport; X jelentése hidrogénatom, 1-5 szénatomos alkoxicsoport, 2-5 szénatomos alkilcsoport, 2- 5 szénatomos alkenil-oxi-csoport vagy 2-5 szénatomos alkenilcsoport; Y jelentése hidrogén- vagy halogénatom, nitro-, 1-5 szénatomos alkil- vagy alkoxi-, amino- vagy helyettesített aminocsoport; Z jelentése hidrogén- vagy halogénatom, 1-5 szénatomos alkoxicsoport, 1-5 szénatomos alkil-szulfonilcsoport vagy -SC^NR'R2 általános képletű csoport, ahol R1 és R2 egyforma vagy különböző jelentésűek és hidrogénatomot, 1-5 szénatomos alkilcsoportot jelenthetnek vagy - NR*R2 egy adott esetben további heteroatomot tartalmazó heterociklusos gyűrűt képez; W jelentése 1-5 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkiléncsoport; B jelentése -NR3R4 csoport, ahol R3 jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport és R4 jelentése 1-5 szénatomos hidroxi-alkil-csoport, vagy B egy a nitrogénatomon keresztül kapcsolódó heterociklusos gyűrű, amely adott esetben egy további nitrogénatomot és/vagy valamely helyettesítőt tartalmazhat, vagy pedig B egy (ad) általános képletű racém, jobbraforgató vagy balraforgató heterociklusos gyűrűt képvisel, amelyben R jelentése egy reakcióképes funkciót, mint hidroxil-, merkapto-, oxo-, tioxo-, oxa- vagy tia-csoportot tartalmazó 1-5 szénatomos alkilcsoport; m - 1, 2 vagy 3; beleértve a fenti vegyületek savaddíciós sóit, oxidjait és kvatemer ammóniumsóit is. A leírás szerint ezek a vegyületek apomorfin-antagonisták és értékes terápiás tulajdonságokat, különösen antiemetikus hatást mutatnak. A 4 207 327 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás (C. D. Lunsford és mtsai, kiadva 1980. 06. 10.) az (5) általános képletnek megfelelő vegyületeket ismertet. Ebben a képletben R jelentése alkil-, cikloalkil- vagy fenil-alkil-csoport; R1 jelentése alkil-, cikloalkil- vagy fenil-alkil-csoport; R2 jelentése hidrogénatom, alkil- vagy fenilcsoport; R3 jelentése hidroxil-, ciano-, nitro-, amino-trifluormetil-, alkil- , 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
