201731. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített benzamidok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 201731 B 2 alkoxi-, szulfamoil- vagy acetamido-csoport, vagy pedig fluor-, klór- vagy brómatom, mimellett több R3 szubsztituens esetén ezek egyformák vagy különbözőek lehetnek. A leírás szerint ezek a vegyületek antiemetikus és gyomor-ürítő hatásúak. A 3 966 957 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás (Cale jr. és mtsai: kiadva 1976. 06. 29.) a (6) általános képletnek megfelelő helyettesített benzamidokat ismertet, amelyek képletében R jelentése cikloalkil-, fenil- vagy fenil-alkil- csoport; R1 jelentése hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport; R2 jelentése halogénatom, alkil-, alkoxi-, amino-, nitro-, alkil-amino-, dialkilamino-, merkapto-metil-, acetamido-, szulfamoil-, ciano-, hidroxi-, benzil-oxi- vagy trifluor-metil-csoport; n - 0-3. Ismertet továbbá ez a leírás a (7) általános képletnek megfelelő helyettesített tiobenzamidokat is, amelyek képletében R jelentése cikloalkilcsoport; R1 jelentése hidrogénatom vagy 1-8 szénatomos alkilcsoport; R2 jelentése nitro-, amino-, szulfamoil-, vagy alkoxicsoport vagy halogénatom; n - 0-3; valamint a fenti vegyületek gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóit. Hasonló vegyületeket, lényegileg ugyanilyen hatással ismertet a 3 963 745 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás is. A szerzők szerint mindezek a vegyületek apomorfinantagonista hatásúak és antiemetikus gyógyszerekként alkalmazhatók; egyes ilyen vegyületek patkányon katalepszia-csökkentő hatásúaknak mutatkoztak. Ismeretesek továbbá a 158 532 sz. közzétett európai szabadalmi bejelentés (Munson és Bosvell) leírásából (közzétéve: 1985. 10. 16.) a (8) általános képletnek megfelelő 2-alkoxi-N-(l-aza- biciklo[2.2.2.]okt-3-il)benzamid- és tiobenzamid-származékok, amelyek képletében X jelentése oxigén- vagy kénatom, R1 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, R2 jelentése hidrogénvagy halogénatom, 4,5-benzocsoport, alkoxicsoport vagy egy Am csoport, amely amino-, metil-aminovagy dimetil-amino- csoportot képvisel; n - 1 vagy 2. A 195 475 sz. magyar szabadalmi leírásban és a megfelelő 3 523 076 sz. NSZK-beli szabadalmi leírásban számos, a csatolt rajz szerinti (I) általános képletnek megfelelő szerkezetű, de a jelen találmányunk szerinti (I) általános képletű vegyietektől eltérő szubsztituenseket tartalmazó benzamidszármazékot ismertettünk, amelyek szintén jó antiemetikus hatást mutattak. E találmányunk továbbfejlesztésére irányult a jelen találmány, amelynek célkitűzése az volt, hogy az ilyen előnyös antiemetikus vegyületek választékát további új, kedvező hatású, hasonló kémiai szerkezetű vegyietekkel bővítsük. így a jelen találmány tárgyát az alábbi meghatározásnak megfelelő új (I) általános képletű benzamidszármazékok, gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóik és hidrátjaik előállítása képezi; ebben a képletben R4 jelentése hidrogénatom, amino- vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó alkil-amino-csoport; R5 jelentése hidrogén-, klór-, bróm- vagy fluoratom vagy trifluor-metil-csoport; R1 (b) képletű l-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il-csoport, vagy (a) általános képletű csoport, ahol n értéke egész szám 1-től 4- ig, és R2 és R8 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport; R2 jelentése hidrogénatom vagy (h) általános képletű csoport, ahol R11 és R12 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, (i) általános képletű csoport, ahol R12, R13 és R 4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy az 1-4 szénatomos alkilcsoportok szénatomszáma összesen legfeljebb 4, (j) általános képletű csoport, ahol R9, R12, R13 és R15 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, R14 jelentése hidrogénatom, vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy R13 = hidrogénatom esetén Rí2 és R14 a hozzájuk kapcsolódó szénatomokkal együtt 5-7 tagú cikloalkilcsoportot képezhet, azzal a megkötéssel, hogy az 1-4 szénatomos alkilcsoportok szénatomszáma összesen legfeljebb 4, (k) általános képletű csoport, ahol R9 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, R12 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy hidrogénatom és q értéke 0, 1, 2 vagy 3, azzal a megkötéssel, hogy az R12 csoport és a -(CH2)q csoport együttes szénatomszáma legfeljebb 3, vagy (aa) általános képletű csoport, ahol az R9 szubsztituensek jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy az (aa) csoport összes szénatomszáma legfeljebb 6, vagy 2-5 szénatomos alkenilvagy alkinilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy ha R1 jelentése csak (a) általános képletű csoport, akkor R2 jelentése csak (aa) általános képletű csoport - ahol R9 jelentése egyezik a fent megadottal - lehet. A találmány körébe tartozik a fenti meghatározásnak megfelelő (I) általános képletű vegyületek valamennyi lehetséges optikai és geometriai izomerjeinek, valamint - ahol ez lehetséges - tautomer alakjainak az előállítása is. Az R1 helyén l-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il-csoportot tartalmazó (I) általános képletű csoportok sorában különösen előnyösek az R2 helyén allil- vagy propargilcsoportot tartalmazó vegyületek, ezek közül is a szűkebb körű (IC) általános képletnek megfelelő, R2 helyén az (I) általános képletnél adott szubsztituenseket, de különösen a fent említett allil- vagy propargilcsoportot tartalmazó vegyületek. A fenti meghatározásnak megfelelő (I) általános képletű vegyületek és gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóik a találmány értelmében oly módon állíthatók elő, hogy valamely (IIA) általános képletű vegyületet - ahol R1, R4 és R5 jelentése egyezik a fenti meghatározás szerintivel - demetilezünk, amikor is az R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet kapunk; ha azután az R2 helyén a fenti meghatározás keretein belül más szubsztituenst tartalmazó (I) általános képletű vegyületet kívánunk előállítani, akkor a fenti módon kapott, R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet bázis, mint savmegkötőszer jelenlétében egy R2’-L általános képletű vegyülettel - ahol R2 jelentése hidrogénatom kivételével egyezik az R2 fenti meghatározása szerintivel, L pedig egy szokásos kilépő csoportot képvisel - reagáltatjuk. (Ezt a reakciót az (A) reakcióvázlat szemlélteti.) A fenti módon kapott (I) általános képletű vegyületet kívánt esetben az (I) általános képlet fenti 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
