201728. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-(2-halogén-etil-amino)-3-penténdikarbonsav-dialkilészterek előállítására
1 HU 201728 B 2 minná történő átalakítás nélkül közvetlenül ciklizáljuk, akkor előnyös a tisztítás elvégzése. A (XV) általános képletű mezilén-amint ezután a megfelelő (XIII) általános képletű halogén-enaminná alakítjuk. A reakciót vízmentes körülmények között, aprotikus oldószerben, szobahőmérséklet és a viszszafolyatás hőmérséklete közötti hőmérséklet-tartományban, például 30-100 °C-on, a reagensektől és az alkalmazott hőmérséklettől függően 1-30 óra, például 5-20 óra hosszat egy vízmentes alkáli-halogeniddel, előnyösen bromiddal vagy jodiddal, például nátrium-jodiddal vagy lítium-bromiddal folytatjuk le. A kapott halo-enamint a reakcióelegyhez való víz hozzáadása útján könnyen izolálhatjuk, majd a szerves fázist mossuk és az oldószert eltávolítjuk, így a halo-enamin E és Z izomerjeinmek elegyét kapjuk, amelyet átkristályosítással tisztíthatunk. A (IV) általános képletű aceton-l,3-dikarbonsavdialkil-észter kiindulási vegyületek a szabad dikarbonsav észterezése útján állíthatók elő, de kereskedelmi forgalomban is beszerezhetők az Aldrich Chem. Co, és a Fluka Chemical Corporation USA-beli cégek gyártmányaként. A Hal-CH2-CH2-NH2.NX általános képletű 2- halogén-etil-amino-hidrohalogenidek szintén kereskedelmi forgalomban vannak; a klór- és brómvegyületek szintén a fenti két USA-beli cég álítja elő. A találmány szerinti eljárás egyes lépéseit közelebbről az alábbi példák szemléltetik: 1. példa 3-(2-bróm-etil-amino)-2-pentén-dikarbonsav-dimetil-észter előállítása - a) eljárás A) 12,35 g (60 mmól) 2-bróm-etil-amin-hidro-bromidot szobahőmérsékleten (20 °C-on), keverés közben 30 ml vízben oldunk, majd 10.0 g (57 mmól) aceton-dikarbonsav-dimetil-észtert adunk hozzá. 5-10 perc elteltével 14,35 g (175 mmól) szilárd, vízmentes nátrium-acetátot adunk hozzá és a keverést folytatjuk. Mintegy 80 perc múlva megkezdődik a 3-(2-brómetil-amino)-2- petnén-dikarbonsav-dimetil-észter kicsapódása, az oldatot szobahőmérsékleten 17 óra hosszat keverjük. Ezt követően a sűrű szuszpenziót 20 ml hideg vízzel hígítjuk, 30 percig 0-5 °C-on tartjuk, majd szűrjük, a csapadékot 50 ml 0-5 °C-os hideg vízzel mossuk és tömegállandóságig szárítjuk. Termékként 13,9 g 3-(2- bróm-etil-amino)-2-penténdikarbonsav-dimetil-észtert kapunk fehér, szilárd anyag alakjában, Hozam: 86%. Op.: 71—72 °C. NMR (CDCI3): 8 : 8,80 (1H, széles s); 4,60 (1H, s); 3,85 (3H, s); 3,77 (3H, s); 3,35-3,72 (4H, széles m); 3,25 (2H, s). B) A 2-bróm-etil-amin-hidro-bromid helyett 7,0 g (60 mmól) 2- klór-etil-amin-hidro-klorid alkalmazásával az A) szakasz szerinti eljárással 10,8 g 3-(2- klór-etil-amino)-2-pentén-dikarbonsav- dimetil-észtert kapunk fehér, szilárd anyag alakjában. Hozam: 80%. OR: 75-76 °C. NMR(CDCb): 8 : 8,80 (1H, széles s); 4,60 (1H, s); 3,75 (3H, s); 3,65 (3H, s); 3,60 (4H, m); 3,27 (2H, s). C) E példa A) vagy B) szakasza szerint járunk el, azonban az aceton-dikarbonsav-dimetil-észter helyett az alábbi kiindulási vegyületeket alkalmazzuk: aceton-dikarbonsav-dietil-észter, aceton-dikarbonsav-dipropil-észter, aceton-dikarbonsav-di(izopropil)-észter, aceton-dikarbonsav-di(t.butil)-észter, így az alábbi termékeket kapjuk: 3-(2-bróm-etil-amino)-2-pentén-dikarbonsavdietil-észter, 3-(2-bróm-etil-amino)-2-pentén-dikarbonsav-dipropil-észer 3-(2-bróm-etil-amino)-2-pentén-dikarbonsav-di(izopropil)-észter, 3-(2-bróm-etil-amino)-2-pentén-dikarbonsav-di(t.butil)-észter, 3-(2-bróm-etil-amino)-2-pentén-dikarbonsav-dihexil-észter, 3-(2-klór-etil-amino)-2-pentén-dikarbonsav-dietil-észer, 3-(2-klór-etil-amino)-2-pentén-dikarbonsav-dipropil-észter, 3-(2-klór-etil-amino)-2-pentén-dikarbonsav-di(izopropil)-észter, 3-(2-klór-etil-amino)-2-pentén-dikarbonsav-di(t.butil)-észter. 2. példa 3-(2-bróm-etil-amino)-2-pentén-dikarbonsav-dimetil-észter előállítása - b) eljárás A) 196,1 g (1,13 mól) aceton-dikarbonsav-dimetil-észtert egy keverőrudat tartalmazó és hőmérővel, a visszafolyató hűtőhöz csatlakoztatott víz-extrahálóval és egy adagolótölcsérrel ellátott 3 literes, háromnyakú lombikba teszünk, majd a lombikot nitrogéngázzal átöblítjük. A víz-extrahálót megtöltjük diklór- metánnal és 800 ml diklór-metánt adunk a lombikba. Az adagolótölcséren keresztül 10 percig 68,8 g (1,13 mól) amino- etanolt csepegtetünk a lombikba és az elegyet 30 °C-ra melegítjük, majd visszafolyatás közben 24 óra hosszat forraljuk. Ezt követően a vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat szerint nagyon kevés dikarboxilát marad vissza és a víz-extraktroban 20 ml víz gyűlik össze. A 3-(2-hidroxi-etil-amino)-2-pentén-dikarbonsavdimetil-észter oldatát 0 °C-ra hűtjük és egy adagban 170,6 g, 235 ml (1,69 mól) trietil-amint adunk hozzá. Ezután 3,75 óra alatt 168,8 g (1,47 mól) metánszulfonil-kloridot csepegtetünk a tölcséren keresztül a lombikba, a hőmérséklet közben 5-7 °C-ra emelkedik. A közép-sáiga színű szuszpenzió az utolsó 10 ml metánszulfonil-klorid hozzáadásakor narancsos-sárgára sötétedik. Az elegyet 0 °C-on további 2 óra hosszat keverjük és 250 ml vizet adunk hozzá. A szerves fázist négyszer 500 ml vízzel, majd 250 ml só-oldattal mossuk, majd éjszakán át vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk. Szűrés után az oldószert rotációs bepárlóval csökkentett nyomáson, 50 °C-on elpárologtatjuk. Termékként 310,0 g 3-(2-metánszulfonil-etil-amino)-2- pentén-dikarbonsav-dimetil- észtert kapunk piros olaj alakjában. Hozam: 93%. A mezilén-amint szükséges vagy kívánt esetben tisztíthatjuk és halogenaminná alakíthatjuk át az alábbi módszer szerint vagy pedig a II. változat 2. lépése szerint közvetlenül felhasználhatjuk. 156,3 g (529 mmól) 3-(2-metán-szulfonil-etil-amino)-2-pentén- dikarbonsav-dimetil-észtert egy 2 literes, háromnyakú, mechanikai keverővei, hőmérővel és a visszafolyató hűtőhöz csatlakoztatott kondenzálóedénnyel ellátott lombikba teszünk. 750 ml diklór- me5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
