201728. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-(2-halogén-etil-amino)-3-penténdikarbonsav-dialkilészterek előállítására
1 HU 201728 B 2 A találmány tárgya eljárás az új (XIII) általános képletű 3-(2- halogén-etiI-amino)-2-penténdikarbonsav-dialkil-észterek - ebben a képletben a két R jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkilcsoport, X jelentése halogénatom - előállítására. A fenti meghatározásnak megfelelő (XIII) általános képletű vegyületek előnyös köztitermékek az ismert fájdalomcsillapító, gyulladásgátló, lázcsillapító és enyhe izomrelaxáns hatású (I) általános képletű 5-aroill,2-dihidro-3H-pirrolo[l,2-a]-pirrol-l- karbonsavak és (IA) általános képletű észtereik előállítására; ezekben a képletekben Ar jelentése helyettesített vagy helyettesítetlen fenil-, 2- vagy 3-furil-, 2- vagy 3-tienil- vagy 2- vagy 3-pirril-csoport, mimellett az egy vagy több szubsztituens a gyűrű bármelyik helyzetében kapcsolódhat és egy vagy több rövidszénláncú alkil- vagy rövidszénláncú alkoxi-csoport vagy halogénatom lehet és R jelentése 1-12 szénatomszámú alkilcsoport. A (XIII) általános képletű vegyületek az alábbiak szerint alakíthatók (I) általános képletű vegyületekké:- valamely (XIII) általános képletű vegyületet valamely 2- halogén-acetaldehiddel reagáltatva a megfelelő (XVI) általános képletű N-(2-halogén-etil-pirrol-2,3-dikarbonsav-dialkil-észterré alakítunk,- a kapott (XVI) általános képletű vegyületet aprotikus oldószerbenm, erős bázissal a megfelelő (XII) általános képletű vegyületté ciklizáljuk,- az R szubsztituensek helyén hidrogénatomot tartalmazó (XII) képletű dikarbonsavat szelektíven észterezéssel a (XVIII) általános képletű monoészterré alakítjuk,- a (XVIII) általános képletű monoésztert melegítéssel (230-280 °C) dekarboxilezzük,- az így kapott (XIX) általános képletű monokarbonsav-észtert aroilezés útján alakítjuk a kívánt (IA) illetőleg (I) általános képletű vegyületté. A (XIII) általános képletű vegyületeket a találmány szerint oly módon állítjuk elő, hogy a) valamely (IV) általános képletű aceton-l,3-dikarbonsav- dialkilésztert - ahol R jelentése egyezik a fentebb megadottal - vizes oldatban valamely XCH2-CH2-NH2.HX általános képletű 2-halogén-etilamin-hidrohalogeniddel - ahol X jelentése halogénatom - regáltatunk, vagy b) valamely (IV) általános képletű aceton-l,3-dikarbonsav- dialkilésztert - ahol R jelentése egyezik a fent megadottal - aprotikus oldószerben a HOCH2-CH2-NH2 képletű 2-hidroxi-etil-aminnal reagáltatunk, a kapott (XIV) általános képletű hidroxi-enamint- ahol R a fenti jelentésű - aprotikus oldószerben, bázis jelenlétében metánszulfonil-kloriddal reagáltatjuk és a kapott (XV) általános képletű mezilén-amint- ahol R jelentése a fentivel egyező, Ms jelentése metánszulfonilcsoport - aprotikus oldószerben valamely alkálifém- halogeniddel reagáltatva alakítjuk át a megfelelő (XIII) általános képletű vegyületté. A találmány szerinti eljárásokat és a (XIII) általános képletű vegyületek továbbalakítását (I) általános képletű vegyületekké a (B) és (C) reakcióvázlat szemlélteti. A fenti a) eljárás gyakorlati kivitele során a (IV) általános képletű acetondikarbonsav-dialkil-észtert célszerűen vizes oldatban egy 2-halogén-etil-amin hidrohalogenid-sójával reagáltatjuk. Az oldat pH-értéke előnyösen 5-12 közötti, még előnyösebben 5-8 közötti lehet. A pH-t általában egy gyenge bázis, például nátrium-acetát vizes oldatának reakcióközegként való alkalmazásával szabályozzuk, de más pH-t szabályozó módszert is alkalmazhatunk. A reakciópartnereket egyidejűleg vagy egymásután is hozzáadhatjuk, de kívánatos, hogy a 2-halogén-etil- amin hidrogén-halogenid sóját ne adjuk hozzá a bázikus oldathoz mindaddig, amíg az oldat az acetondikarbonsav-észtert nem tartalmazza, hogy az aziridinek keletkezését elkerüljük. Általában úgy járunk el, hogy a 2-halogén-etil-amint és az ecetondikarbonsav-észtert egyidejűleg vagy a megadott sorrendben vízben oldjuk és a gyenge bázist szilárd alakban hozzáadjuk a reakcióelegyhez. A reakciót előnyösen 0-35 °C-on, még előnyösebben szobahőmérsékleten, például 20-30 °C-on végezzük, előnyösen 15 perc - 24 óra, még előnyösebben 4-18 óra hosszat. A keletkező 3-(2-halogén-etil-amino)-2- penténdikarbonsav-di(rövidszénláncú)alkil-észter („haloenamin”) általában kikristályosodik és az E és Z izomerek elegyeként szűréssel izolálható. A fentebb említett továbbfeldolgozás szempontjából előnyösek az R helyén metilcsoportot és az X helyén bróm- vagy klóratomot tartalmazó (XIII) általános képletű vegyületek; a pH szabályozására előnyösen nátrium-acetátot alkalmazunk. A fenti b) eljárásban az acetondikarbonsav- di(rövidszénlácú)alkil-észtert 2-amino-etanollal (más néven 2- hidroxi-etil-aminnal) aprotikus, poláros oldószerben reagáltatjuk, a keletkezett (XIV) általános képletű hidroxi- enamint a (XV) általános képletű mezilénaminon keresztül alakítjuk át a megfelelő (XIII) általános képletű halogén-aminná. A reakciót általában úgy folytatjuk le, hogy a dikarboxilátot az oldószerben feloldjuk, majd a 2- hidroxi-etil-amint lassan hozzáadjuk a kapott oldathoz és a reakció során keletkezett vizet azeotropos desztillációval eltávolítjuk. A hidroxi-enamin előállítását kevésbé erőteljes körülmények között is el lehet végezni (v.ö. például a 4 089 969 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírással), azonban a következő reakcióban a hidroxi-enamin vízmentes oldatára van szükség, ezért a hidroxi-enamin előállítását célszerű aprotikus közegben lefolytatni. A kapott oldat a hidroxi-enamin E és Z izomerjeinek elegyét tartalmazza és a következő lépésben tisztítás nélkül felhasználható. Az a) eljáráshoz hasonlóan előnyösen itt is az R helyén metilcsoportot tartalmazó vegyületet alkalmazunk. A (XIV) általános képletű hidroxi-enaminok észterezését egy szerves bázis, például egy tercier amin és kívánt esetben aprotikus, poláros oldószer jelenlétében mezil-kloriddal végezzük -10 °C és szobahőmérséklet közötti, előnyösen 0-10 °C közötti hőmérséklet-tartományban. Ä tercier amint a megfelelő hőmérsékletre lehűtve célszerűen az előző reakcióból adjuk hozzá, majd a kapott oldathoz 30 perc - 10 óra alatt, általában 2-5 óra alatt lassan hozzáadjuk a mezilkloridot. A (XV) általános képletű mezilénamin oldódását víz hozzáadásával megszakítjuk és az oldószert a szerves fázisból eltávolítjuk, a mezilén-amin E és Z izomerjeit tartalmazó elegyet további tisztítás nélkül is felhasználhatjuk a következő reakciólépésben, ha azonban a mezilén-amint halo-ena-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
