201727. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenolok vagy benzoesavak tetralin-észtereinek és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 201727 B 2 E. 4-Hidroxi-3,5-dimetil-etil-benzoát 500 mg (3 mmól) 4-hidroxi-3,5-dimetil-benzoesav 20 ml vízmentes etanol és katalitikus mennyiségű vízmentes sósav elegyét visszafolyató hűtő alatt 2 óra hosszat melegítjük, majd hidegvíz feleslegébe öntjük és a kapott csapadékot vízzel mossuk, vákuumban szárítjuk és a cím szerinti terméket fehér szilárd anyag formájában kapjuk. PMR (CDCI3): w 1,38 (3H, t, J N 7,0 Hz), 2,27 (6H, s), 4,32 (2H, q, J N 7,0 Hz), 5,30 (1H, széles s), 7,70 (2H, s). F. 4-Terc-butil-dimetil-sziloxi-metil-fenol) 1,24 g (0,01 mól) 4-hidroxi-metil-fenolt, 1,8 g (0,012 mól) terc-butil-dimetil-szilil-klorid, 1,7 g (0,025 mól) imidazol és 3 ml dimetil-formamid elegyét nitrogén áramban szobahőmérsékleten 12 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet ezután vízbe öntjük és 3 rész éterrel extraháljuk. Az éteres extrakutmokat egyesítjük és egymás után vízzel, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd nátriumszulfát felett szárítjuk. Az éteres oldatot vákuumban bepároljuk és a kapott terméket gyorskromatográfiásan tisztítjuk (szilíciumdioxid, 10% etil-acetát hexánban). A cím szerinti terméket színtelen olaj formájában kapjuk. PMR (CDCI3): w 0,09 (6H, s) 0,93 (9H, s), 4,66 (2H, s), 5,69 (1H, széles s), 6,74 (2H, d, J N 6,9 Hz), 7,16 (2H, d, J N 6,9 Hz). G. 4-Dimetoxi-metil-fenol 4,88 (40 mmól) 4-hidroxi-benzaldehid, 6,6 g (206 mmól) metanol és 5,1 g (48 mmól) ortohangyasavtrimetil-észter és 28 mg p-toluol- szulfonsav elegyét szobahőmérsékleten 12 óra hosszat keverjük. Nátrium-hidrogén-karbonát feleslegét adjuk hozzá, majd az elegyet még 60 óra hosszat keverjük. Leszűrjük, az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot gyorskromatográfiásan tisztítjuk (szilícium-dioxid, 20% etil-acetát hexánban). A cím szerinti terméket olaj formájában kapjuk. PMR (CDCI3): w 3,26 (6H, s), 5,38 (1H, s), 6,82 (2H, d, J N 8,5 Hz), 7,31 (2H, d, J N 8,5 Hz), 7,36 (1H, széles s). 6. példa 4-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftoiloxi)-etil-benzoát 116 mg (0,5 mmól) 5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-2- naftalinkarbonsav, 58 mg (0,5 mmól) 4- hidroxi-etil-benzoát, 117 mg (0,56 mmól) 1,3-diciklohexil-karbodiimid és 30 mg (0,25 mmól) 4- dimetil-amino-piridin 15 ml metilén-kloriddal készített oldatát szobahőmérsékleten 12 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet ezután leszűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A kapott maradékot gyorskromatográfiásan tisztítjuk (szilícium-dioxid, 5% etil- acetát hexánban). A cím szerinti vegyületet fehér kristályok formájában kapjuk. PMR (CDCI3): w 1,32 (6H, s), 1,36 (6H, s), 1,42 (3H, t, J N 7,0 Hz), 1,73 (4H, s), 4,40 (2H, q, J N 7,0 Hz), 7,28 (2H, d, J N 8,1 Hz), 7,45 (1H, d, J N 8,8 Hz), 7,93 (1H, dd, J N 8,8 Hz, 1,8 Hz), 8,13 (2H, d, J N 8,1 Hz), 8,14 (1H, s). Ugyanezzel az eljárással és kiindulási anyagokkal, de a megfelelő fenolt használva 4-hidroxi-benzoát helyett a következő vegyületeket állítjuk elő: A. 4-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-2- -naftoiloxi-benzil- benzoát 4-Hidroxi-benzil-benzoátból a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér kristályos szilárd anyag formájában. PMR (CDCI3): w 1,32 (6H, s), 1,35 (6H, s), 1,72 (4H, s), 5,38 (2H, s) 7,24-7,48 (8H, m), 7,92 (1H, dd, J N 8,8 Hz, 1,8 Hz), 8,12-8,20 (3H, m). B. 4-(5,5,8,8-Tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-2- -naftoil-oxi)-pentadeuteroetil-benzoát 4-Hidroxi-pentadeutero-etil-benzoátból kapjuk a cím szerinti vegyületet színtelen olaj formájában. PMR (CDCI3): w 1,33 (6H, s), 1,36 (6H, s), 1,73 (4H, s), 7,30 (2H, d, J N 8,7 Hz), 7,46 (1H, d, J N 8,3 Hz), 7,96 (1H, dd, J N 8,3 Hz, 1,8 Hz), 8,15 (2H, d, J N 8,7 Hz), 8,18 (1H, d, J N 1,8 Hz). C. 4-(5,5,8,8-Tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-2- -naftoil-oxi)-n-hexil-benzoát 4-Hidroxi-n-hexil-benzoátból kapjuk a cím szerinti vegyületet színtelen elegy formájában. PMR (CDCI3): w 0,92 (3H, m), 1,33 (6H, s), 1,35 (6H, s), 1,42 (6H, m), 1,74 (4H, s), 1,77 (2H, m), 4,34 (2H, t, J N 6,7 Hz), 7,30 (2H, d, J N 8,8 Hz), 7,46 (1H, d, J N 8,3 Hz), 7,59 (1H, dd, J N 8.3 Hz, 1,9 Hz), 8,14 (2H, d, J N 8,8 Hz), 8,17 (1H, d, J N 1,9 Hz). D. 4-(5,5,8,8-Tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-2- -naftoil-oxi)-n-tetradecil-benzoát 4-Hidroxi-n-tetradecil-benzoátból kapjuk a cím szerinti vegyületet színtelen olaj formájában. PMF (CDCI3): w 0,83-0,94 (3H, m), 1,15-1,50 (34H, m), 1,70-1,85 (6H, m), 4,34 (2H, t, J N 6,7 Hz), 7,29 (2H, d, J N 8,7 Hz), 7,46 (1H, d, J N 8.4 Hz), 7,59 (1H, dd, J N 8,4 Hz, 1,8 Hz), 8,14 (2H, d, J N 8,7 Hz), 8,16 (1H, d, J N 1,8 Hz). E. 4-(5,5,8,8-Tetrametil-5,6,7,8-terahidro-2- -naftoil-oxi-terc-butil-benzoát 4-Hidroxi-terc-butil-benzoátból kapjuk a cím szerinti vegyületet fehér szilárd anyag formájában. PMR (CDCI3): w 1,33 (6H, s), 1,35 (6H, s), 1,62 (9H, s), 1,73 (4H, s), 7,25 (2H, d, J N 8,7 Hz), 7,45 (1H, d, J N 8,4 Hz), 7,93 (1H, dd, J N 8,4 Hz), 8,07 (2H, d, J N 8,7 Hz), 8,15 (1H, d, 1,8 Hz). F. 4-(5,5,8,8-Tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-2- -naftoil-oxi)-3-metil-etil-benzoát 4-Hidroxi-3-metil-etil-benzoátból kapjuk a cím szerinti vegyületet fehér szilárd anyag formájában. PMR (CDCI3): w 1,34 (6H, s), 1,36 (6H, s), 1,41 (3H, t, J N 7,2 Hz), 1,74 (4H, s), 2,30 (3H, s), 4,39 (2H, t, J N 7,2 Hz), 7,22 (1H, d, J N 8,4 Hz), 7,47 (1H, d, J N 8,3 Hz), 7,94-8,04 (3H, m), 8,19 (1H, d, J N 1,7 Hz). G. 4-(5,5,8,8-Tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-2- -naftoil-oxi)-3,5-dimetil-etil-benzoát 4-Hidroxi-3,5-dimetil-etil-benzoátból állítjuk elő a cím szerinti vegyületet fehér szilárd anyag formájában. PMR (CDCI3): w 1,37 (6H, s), 1,39 (6H, s), 1,44 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
