201727. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenolok vagy benzoesavak tetralin-észtereinek és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 201727 B 2 A találmány tárgya eljárás fenolok vagy benzoesavak te tral in-ész terének és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények, közelebbről retinoidszerű hatású készítmények előállítására. A találmány szerint előállított vegyületek újak és fenolsavak és tereftálsavak tetralin-észtereiből állnak. A feniltartalmú savas csoportot alkohollá, aldehiddé vagy ketonná vagy ezek származékaivá alakíthatjuk, vagy ez a csoport lehet alkilcsoport vagy hidrogénatom. Hasonló természetű vegyületeket, ahol A jelentése -C(0)-N(H)- csoport, az Am. Academy of Dermatology, Sporn, M. B. és társai, V. 15. 4. szám, 756. oldal (1986) cikkben tárgyalnak, valamint erre vonatkozik Kagechika H. és társai, Chem. Pharm. Bull., 32 (10) 4209 (1984) és Shudo, K. és társai, Chem. Pharm. Bull., 33 (1) 404-407 (1985) cikke is. A találmány szerint (I) általános képletű vegyületeket és sóikat állítjuk elő, ahol R jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport, A jelentése -C(0)0-, -OC(O)-, -C(0)S- vagy - SC(0)-, n értéke 0-5, azzal a megkötéssel, hogy ha Z-COB jelentésű, akkor n értéke 0 Z jelentése hidrogénatom, -COB, ahol B jelentése NH2 vagy ORi általános képletű csoport - ahol Rí vagy hidrogénatom vagy 1-16 szénatomos alkil- vagy fenil-(l-4 szénatomos alkil)-csoport vagy- OE általános képletű csoport, ahol E jelentése 1-4 szénatomos alkil-, tri-(l—4 szénatomos alkil)-szililcsoport vagy fenil (1-4 szénatomos alkil)-csoport vagy- CHO, -di(l—4 szénatomos alkoxi)-metilén- vagy (1-4 szénatomos alkil)-fenilcsoport Az (I) általános képletű vegyületek dermatózis, például bőrhám sorvadás, pörsenés, Darier-betegség, pikkelysömör, ekcéma, atopikus, dermatitis, azaz bőrgyulladás és hámrákok kezelésére alkalmasak. Ezeket a vegyületeket ízületi gyulladásos betegségek és más immunológiai rendelleneségek, például lupus erythematosus, kezelésére is használhatjuk, valamint elősegítik a sebbegyógyulást és a szárazszemszindróma kezelésére és a nap által előidézett bőrráncosodás és károsodás hatásai kezelésére és megfordítására is alkalmasak. A találmány szerint előállított gyógyászati készítmények egy (I) általános képletű vegyületet és gyógyászatiig elfogadható segédanyagokat tartalmaznak, különösen előnyösen pikkelysömör- ellenes készítményeket állítunk elő. A találmány szerint az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletű vegyületet egy (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol fenti vegyületekben X és Y közül az egyik jelentése egy vegyületet, ahol X vagy Y a (II) vagy (III) általános képletben OX1 a másik COOY1 általános származék, képletű csoport, ahol- X1 és Y1 kilépőcsoport, előnyösen hidrogénatom előnyösen észterképző katalizátor jelentlétében, ahol A (II) és (III) általános képletekben R, n és Z jelentése a fenti. Ha olyan (I) általános képletű vegyületeket szintetizálunk, ahol n 1 vagy ennél nagyobb, és a megfelelő (III) általános képletű vegyület nincs kereskedelmi forgalomban, akkor a Z helyén -COOH- csoportot tartalmazó (ül) általános képletű sav homológját használhatjuk, hogy a kívánt számú metiléncsoportot bevezethessük a molekulába. Az észter fogalmát olyan értelemben használjuk, hogy a klasszikusan használt szerves fogalom tartozzon alá, ahol Z jelentése -COOH, ott ez a fogalom az alkoholos kezeléssel kapott termékre vonatkozik. Találmány szerinti észtnek az 1-16 szénatomos alkilészterek és az 1-4 szénatomos rövid szénláncú alkilcsoportot tartalmazó fenil-alkilészterek. Előnyös találmány szerinti észterek a rövid szénláncú alkoholokkal képzett észterek. így a rövid szénláncú alkilcsoporton 1-4 szénatomot értünk, előnyösek továbbá a fenil- vagy rövid szénláncú alkil-fenil-észterek. Az amid jelentése a szerves kémiából ismert. Az (I) általános képletű vegyületeknél az (IA) képletben feltüntetett számozási rendszert használjuk. Előnyösek a következő vegyületek: 4-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-2- naftoiloxi)-etil-benzoát, 4-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-2- -naftoiloxi) -benzil-benzoát, 4-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-2- -naftoiloxi)-pentadeutero-etil-benzoát, 4-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-2- -naftoiloxi)-n-hexil-benzoát, 4-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-2--naftoiloxi)-n-tetradecil-benzoát, 4-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-2--naftoiloxi)-3-metil-etil-benzoát, 4-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-2--naftoiloxi)-benzamid, 4-terc-butil-dimetil-sziIoxi-metil-5,5,8,8- -tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftoát, (4-formil-fenil)-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8- -tetrahidro-2-naftoát, 4-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2- -naftoil-oxi)-etil-benzoát, 4-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2- -naftoil-oxi)-benzil-benzoát, 4-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2- -naftoil-oxi)-benzoesav, 4-(5,5-dimetil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftoil-oxi)-etil-benzoát, 4-(5,5-dimetil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftoil-oxi)-benzil-benzoát, 4-(5,5-dimetil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftoil-oxi)-benzoesav, 5,5,8,8 -tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)benzil-tereftalát, 5.5.8.8- tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-etil-tereftalát és 5.5.8.8- tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-hidrogén-tereftalát. A találmány szerint előállított vegyületeket adagolhatjuk szisztemikusan vagy topikálisan attól függően, hogy milyen állapotot kell kezelni, hogy mennyire helyhez kötődő a kezelés és hogy milyen mennyiségű gyógyszert kell adagolni, stb. A dermatózis kezelésénél általában előnyösebb a topikális adagolás, bár bizonyos esetekben, például egy súlyos cisztás pörsenés kezelésénél hasznos lehet a orális adagolás is. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
