201727. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenolok vagy benzoesavak tetralin-észtereinek és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 201727 B 2 Bármilyen topikális készítményt alkalmazhatunk, például oldatot, szuszpenziót, gélt, kenőcsöt vagy gyógyírt. Az ilyen topikális készítmények leírása például megtalálható a Remington’s Pharmaceutical Science, 17. kiadásában Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania. A topikális alkalmazásnál a vegyületek adagolhatók por vagy spray, különösen aeroszol formájában. További gyógyászati hatóanyagokat adhatunk hozzá az ilyen topikális készítményekhez másodlagos célból, például a bőr szárazságának kezelésére, továbbá fényelleni védelemre és egyéb gyógyszerek adagolhatók dermatózis kezelésére, fertőzés megelőzésére, irritáció csökkentésére, gyulladás csökkentésére, stb. Ha a gyógyszert szisztémikusan kell adagobi, akkor kikészíthető pirula, por, tabletta vagy szirup vagy elixir formájában orális adagolás céljából. Intravénás vagy intraperitoneális adagoláshoz a készítményt oldat vagy injekcióként alkalmazható szuszpenzió fomájában állíthatjuk elő. Bizonyos esetekben kúpforma előállítása vagy nyújtott hatású készítmény előállítása is célszerű lehet, hogy lerakódjon a bőr alatt a hatóanyag, vagy pedig intramuszkuláris injekció céljából. Dermatózis vagy más javallatok kezelésénél, melyek érzékenyek a retinsav-szerű vegyületekkel történő kezelésre, az adagolás a gyógyászatiig hatásos dózissal történik, amely a találmány szerint előállított vegyületet vagy vegyületeket tartalmazza. A gyógyászati koncentráció olyan, hogy a megfelelő állapot javítására elegendő vagy késlelteti az elterjedését. Bizonyos esetekben a gyógyszert potenciálisan, profilaktikusan, bizonyos állapot bekövetkezésének megelőzésére is használhatjuk. Ennek megfelelően állapotról állapotra változhat a megfelelő gyógyászati koncentráció és bizonyos esetekben a kezelendő állapot súlyosságától és a kezelendő paciens érzékenységétől is függ. A koncentrációt tehát a helyszínen rutin kísérlettel célszerű meghatározni, azonban a tályog vagy más dermatózisok kezelésénél a topikális készítmény rendszerint 0,01-0,5 mg/ml készítmény koncentrációjú és ez gyógyászatiig hatásos. Szisztemikus adagolás esetén 0,01-2 mg/testtömeg kg a célszerű napi dózis gyógyhatásra vagy megelőzésre. Az A-vitaminsavszerű hatás igazolása a klasszikus A-vitamin hatás mérésén alapszik, amely magában foglalja az A-vitaminsav vagy omitin-dekarboxiláz hatását. Az A-vitaminsav és a sejtburjánzás csökkenése közötti összefüggést először Verma és Boutwell írták le Cancer Research, 1977, 37, 2196-2201 munkájukban. Ez a közlemény leírja, hogy az omitin dekarboxiláz hatás növekedett a poliamb bioszbtézis előtt. Megállapították máshol, hogy a poliaminszintézis növekedését összefüggésbe lehet hozni a sejtburjánzással, így ha az ODC hatás gátolható, akkor a sejt túlburjánzás módosítható. Bár valamennyi ODC hatást növelő ok még nem ismert, az ismert, hogy a 12-0-tetradekanoil-forbol-13-acetát (TPA) ODC-hatást idéz elő. Az A-vitaminsav gátolja ezt az ODC- hatásnövekedést a TPA által. A találmány szerint előállított vegyületek gátolják a TPA-val előidézett ODC-hatást, amint azt kimutattuk a Cancer Res.: 1662-1670, 1975-ben leírt kísérlettel. A találmány szerint az új vegyületeket a (II) és (ül) általános képletű vegyületek reagáltatásával állítjuk elő. A legelőnyösebbnek mutatkozott, az 1. reakcióvázlattal jelölt szintézis út, amely a kiindulási (II) általános képletű vegyület előállítását is tartalmazza. A jeletnése -C(0)0- képletű csoport. Ha 2-helyzetben a tetrahidronaftalin gyűrűn alkil (metil)- csoport van, akkor az 1A. reakcióvázlatot követjük. Ez a reakcióvázlat illusztrál néhány speciális vegyületet. A 2. reakcióvázlat azon (I) általános képletű vegyületek előállítását mutatja be, ahol A jelentése -C(0)0- és csak tetrahidronaftalin gyűrű 5-ös vagy 8-as helyzetében van metilcsoport. Az A helyén - OC(O)- csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása a 3. reakcióvázlat szerint történik. A fenti szintézisek általános leírása az alábbiakban található. Az (1) képletű 2,5-dihidroxi-2,5-dimetil-hexánt megfelelő dikloriddá alakítjuk [(2) képlet] oly módon, hogy a dihidroxivegyületet sósavgázzal kezeljük. A reakcót szobahőmrékleten végezzük, úgyhogy a sósavgázt a dihidroxivegyület vizes sósavas szuszpenzióján buborékoltatjuk keresztül, ameddig telített oldatot nem kapunk. A diklorid az oldatból a sósavgázzal történő telítés folyamán kicsapódik. A kristályos csapadékot elkülönítjük és ismételten mossuk vízzel, majd szárítjuk, például vákuumban. Az 3. vegyületet a tetrametil- tetrahidro-naftalint és a 6. vegyületet, azaz a pentametil- tetrahidro-naftalint az 1A. reakcióvázlatból úgy állítjuk elő, hogy 2,5-diklór-2,5-dimetil-hexánt benzollal és toluollal regáltatunk a Friedel-Crafts reakció körülményei között. Például a 2,5-diklór-származékot feloldjuk benzolban, melyet -10 és +10 °C közötti hőmérsékletre hűtöttünk. Kb. 50% mólfeleslegeben adagolunk vízmentes alumímiumkloridot a 2,5- diklór-vegyületre vonatkoztatva. Előnyösen szobahőmérsékleten 1-6 óra hosszat, előnyösen 3 órát keverjük. Az oldatot ezután 30 perctől 2 óráig terjedő ideig melegítjük visszafolyató hűtő alatt előnyesen 1 óráig. A kapott oldatot megsavanyítjuk és a terméket extrahálással vagy más módszerrel, például ffakcionált desztillálással nyerjük ki. A (4) vagy (7) képletű ketonokat az 1. reakcióvázlatból úgy kapjuk, hogy a megfelelő tetrahidronaftalint acetil-kloriddal kezeljük alumínium-klorid jelentlétében. Az alumínium-klorid poláros inert oldószerrel készített szuszpenzióját inert atmoszférában csökkent hőmérsékleten, azaz -10-10 °C-on állítjuk elő. Az inert atmoszféra lehet argon vagy nitrogén, előnyösen argon. A reakciót előnyösen oldószer, például metilén-kloridban hatjuk végre. Az alumíniumklorid szuszpenzióhoz tetrahidronaftalint és acetilkloridot adagolunk csepegtető tölcsérrel vagy hasonló szerkezettel. Az acetil-koridot 5 mólos feleslegben és az alumínium-kloridot 10 mólos feleslegben használjuk a tetrahidronaftalinhoz képest. A reakciót keverés közben 0,5-4 óra hosszat végezzük 10-50 ’C-on. A reakciót előnyösen 2 óra alatt hajtjuk végre szobahőmérsékleten, majd az elegyet vízzel és/vagy jéggel befagyasztjuk, a terméket extraháljuk és desztillálással vagy egyéb módszerrel tovább tisztítjuk. Az (5) képletű és (8) általános képletű karbonsavat úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő ketont oxidálószerrel, például hipohalogenitsóval vagy savas dikromát oxidálószerrel oxidáljuk. Oxidálószerként előnyösen hipohalogenitsót használunk és a reakciót 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
