201685. lajstromszámú szabadalom • Eljárás illó hatóanyagot ciklodextrin zárványkomplex formájában tartalmazó inhaláló gyógyszerkészítmény vagy légillatosító készítmény előállítására valamint légillatosító készítmény
3 HU 201 685 B 4 előállítását, amely a zárványkomplexbe zárt hatóanyagon kívül még kb, 2-2,5-szcrcs feleslegben tartalmazza az illő komponenseket, adszorbeátum formájában. Igen nehéz olyan technológiát kidolgozni, mely reprodukálható, standard, azonos hatóanyagtartalmú termék előállításához vezet Ehhez jön még az a tény is, hogy a kinyert komplex-adszorbeátum keverék mechanikai tulajdonságai lényegesen rosszabbak, mint a komplexeké, ugyanis tapadós, nem gördülő, clszíncződő, nehezen dozirozható terméket kapunk. Termikus analízissel igazolható, hogy az ilyen termék illóanyag-tartalma már szobahőmérsékleten is folyamatosan csökken, így a hosszabb idejű tárolással végül is egy csökkent hatóanyag-tartalmú termékhez jutunk. Egy másik kísérlctsorozatban a vizes rendszer pH-ját emeltük, mivel a béta-ciklodcxtrin és kristályos zárványkomplexei lúgos közegben jelentékeny oldékonyságfokozódást mutatnak. A számításba jöhető Na2C03, illetve Na2HP04 sók adagolásával semmilyen reprodukálható illékonyságfokozást nem értünk cl. További vizsgálataink során meglepő módon azt találtuk, hogy gyorsabb és tökéletesebb hatóanyag-felszabadulást érhetünk el a CD-illóanyag zárváinykomplcxckből, ha a CD-zárványkompIcxck stabilitási állandói közötti különbséget használjuk fel. Ismeretes, hogy a CD-zánánykomplcxck stabilitási állandói nagyon különbözőek. Ha tehát egy zárványkomplexet vizes közegben összehozunk egy olyan potenciális vcndégmolckulával, amely nagyobb stabilitású komplexet tud alkotni a ciklodextrinncl, akkor elvileg az új vendégmolckula kiszorítja az első vcndégmolckulát. Ezt az elvet alkalmazzák a ciklodcxlrin zárványkomplexek stabilitási állandóinak meghatározására. Pl. a béta-ciklodcxtrin a fcnolftaleinncl színtelen zárványkomplexet képez lúgos közegben, melynek stabilitási állandója a megfelelő mérésekből ismert. Ha egy másik molekula fenolftalein molekulák egy részét kiszorítja a ciklodcxtrinből (ami a szín újbóli megjelenésével jár), akkor a színváltozásból kiszámítható az „új vendég” ciklodcxtrin zárványkomplexénck stabilitási állandója. (Szcjtli J.: Proceeding of the first International Symposium Cyclodextrins, Reidel, Dordrecht, 1982., Szcjtli J.: Cyclodextrins and their Inclusion Complexes, Akadémiai Kiadó, Budapest, 1982.) A versengés elvét eddig csak az ismertetett analitikai célra alkalmazták. Találmányunk azon a meglepő meglátáson alapul, hogy ezt az elvet gyakorlati preparatív célra is hasznosíthatjuk, amelyre eddig még semmilyen előzmény nem ismeretes. Találmány lényege tehát az, hogy a CD-illóolaj-kompozícióhoz egy olyan potenciális vcndégmolckulát adunk, amely lényegesen nagyobb stabilitású zárványkomplexet tud képezni a ciklodextrinncl. tehát kiszorítja abból a bezárt illékony hatóanyagokat. így a ciklodcxtrinbe zárt illékony hatóanyagok felszabadulásának sebességét és mértékét meleg vízben alkalmas versengő vendégmolckula hozzáadásával gyorsítani, illetve fokozni lehet. A feladat megoldását egy olyan „versengő” vendégmolekula megtalálása jelentette, amely a ciklodcxtrinbe zárt illékony hatóanyagoknál stabilisabb, vagyis nagyobb stabilitási állandójú zárványkomplexet tud képezni a ciklodextrinncl. A szóba jöhető vcgyülctck száma elég nagy volt, azonban az alábbi feltételeknek meg kellett felelnie: a versengő vendégmolckulának toxikológiáiig ártalmatlannak, olcsón, könnyedén hozzáférhetnek, szilárd halmazállapotúnak, vízzel nem illónak, szagtalannak, az inhaláló készítmény komponenseivel nem reagáló anyagnak kell lennie. E sor feltételnek megfelelő anyagok közül 23 vegyületet vizsgáltunk végig, amelyeket az I. táblázat szemléltet. I. táblázat A vizsgált versengö-vendégmolekulák 1. Aromás vegyületek benzoesav 4-hidroxi-benzocsav 3-hidroxi-benzocsav 2-hidroxi-benzocsav Nipagin-M (4-hidroxi--bcnzoesav-mctil-észter) L-tirozin L-triptofán L-fcnilalanin 2. Dctcrgcnsck - Tween típusú vegyülctck Tween 21 (poli-oxi-etilén-Tween 40 -szorbitán-trioleátok, Tween 61 Merek, Darmstadt, Tween 85 NSZK) 2. Aralkil-poliglikol-éterek Arkopal N-090 (Sigma, Arkopal N-050 St. Louis, US A) Arkopal N-230 Triton-X-100 (Röhm ct Haas, Philadelphia USA) 3. Sók CTAB = cetil-trimctil-ammónium-bromid (Flucka A.G., Svájc) CPC = cetil-piridinium-klorid (Flucka A.G. Svájc) 4. Egyéb cctilalkohol sztcarinsav nátrium-lauril-szulfát glicerin-triolcát olajsav Az I. táblázatban felsorolt vegyülctckkcl a kámfornak béta-ciklodcxtrin zárványkomplcxből történő felszabadulását vizsgáltuk, úgynevezett inhalációs modellben. Hőmérővel és keverővei ellátott háromnyakú lombikban 100 cm3 vizet 90 ± 2 *C-on tartunk, majd ebbe mérjük be a vizsgálandó anyagokat: 1.0,5 g szabad illóanyagot (kámfor) 2. 5 g kámfor-béta-CD komplexet (halóanyagtartalom: 10%) 3.5 g kámfor-béta-CD komplexet+0,2 g segédanyagot (I. táblázatban felsorolt anyagok) A lombikon egyenletes sebességgel nitrogéngázt buborékollatunk át 30 percen keresztül. A gázáramot jéggel hűtött gázmosópalackba vezetjük, mely 50 cm3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
