201685. lajstromszámú szabadalom • Eljárás illó hatóanyagot ciklodextrin zárványkomplex formájában tartalmazó inhaláló gyógyszerkészítmény vagy légillatosító készítmény előállítására valamint légillatosító készítmény
1 HU 201 685 B 2 A találmány tárgya eljárás illó hatóanyagot ciklodcxtrin zárványkomplex formájában tartalmazó inhaláló gyógyszerkészítmény vagy lég 11 b'osító készítmény előállítására, valamint légillatosíió készítmény. A gyógyászati kezelések alkalmával gyakran kell az emberi szervezetbe juttatni illékony hatóanyagokat, illóolajokat, különösen légzőszcrvi megbetegedések (bronchitis, laryngitis, rhinitis, tracheitis stb.) cselében. A légutakba az illékony hatóanyagok bejuttatása a legcélszerűbben inhalálással történik, az illékony hatóanyagokat célszerűen inhalációs készítmény formájában alkalmazzák. Az inhaláló gyógyszerkészítmény (inhalasolum, permet) olyan gyógyszerkészítmény, amely a hatóanyagnak a gőzét, illetve a levegőben eloszlatott különböző méretű folyadékcseppjcit tartalmazza. Az inhaláláshoz a hatóanyagot hordozó készítmény többféle lehet: valamely természetes forrás (pl. szárított növényi drog) forróvizes főzete, vagy lehetséges ennek iparilag kivont és ampullázott formája, melyet az ampulla felnyitása után kell forró vízbe juttatni, alkalmaznak továbbá egyes esetekben égetéssel előállított acrosolt (füst), illetve acrosolos pcrmctkészítményckct is. Az illékony hatóanyagoknak inhalációval a szervezetbejuttatása az alábbi előnyökkel jár: az injekciós gyógyszcradagolással egyenértékű, azaz parcntcrális gyógyszcradagolás,- eredményesen adható akkor is, ha a per os adagolt gyógyszer hatása az emésztőcsatornában levő enzimek működése következtében bizonytalan lenne, vagy a gyógyszer valamilyen változást szenvedne (egyes anyagok a gyomor-bél traktusból csak kismértékben szívódnak fel), vagy- ha a légzőrendszer, különösképpen a tüdő kóros folyamataira akarunk hatni. Az inhalációs kezelés gyakorlatilag 3 kiviteli formában valósítható meg: az inhalálandó hatóanyagot, annak oldatát, vagy ciklodcxlrin zárványkomplexét forró-vízbe jutatva és a vízgőzdcsztilláció elvét hasznosítva visszük aerosol fázisba, a másik lehetőség a már említett permet (spray), ahol is nyomás alatt semleges vivőgázzal porlasztjuk az anyagot, a harmadik, amikor általában klinikai körülmények között több almoszférás levegővel a porlasztó elv alapján folyékony halmazállapotú hatóanyagot juttatnak a légzőrendszerbe. A forróvizcs párologtatás a legalkalmasabb arra, hogy a légúti nyálkahártyákhoz a megfelelő mennyiségű vizet biztosítsa, feloldja a bcsűrűsödött nyálkákat, a hőhatással fokozza a légutak vérellátását és ezáltal elősegítse a biológiai hatóanyagok hasznosítását. Az illóolajok forró vízre öntve (már 65 ’C vízhőmérséklet is általában elégséges) elpárolognak és bclégzés után lehűlés közben apró cscppckké kondenzálnak, így a bronchusokba, sőt az alvcolusokba is bejutnak és kifejtik hatásukat. Az inhalálásra számításba jöhető biológiailag aktív anyagok túlnyomó többsége illékony, bomlékony, könnyen oxidálódik, egyszóval hamar tönkremegy. Emiatt önmagukban nem tablcltázhatók, szilárd hordozóra vitellel pedig nehéz szilárd gyógyszerkészítménnyé formulázni őket, stabilitásuk egyidejű megóvása mellett. E probléma megoldását jelenti a 182 306 sz. magyar szabadalmi leírásban ismertetett eljárás, mely az inhalálandó illékony hatóanyagoknak ciklodcxtrinckkel zárványkomplexét képezi, vagyis megvalósítja a molekuláris kapszulázásukat. Ennek eredményeképpen nemcsak a szilárd hatóanyagok, hanem a folyékony, sőt a gázhalmazállapotnak is, kristályos porrá alakíthatók. Az így előállított ciklodcxtrin zárványkomplexek por alakban tasakolva, vagy tablcltázva iparilag előállíthatók, hatóanyagveszteség nélkül tárolhatók a gyógyszertári forgalomban szokásos időtartamon belül, a gyógyszcrtárolásra megszokott körülmények között. Fonóvízbe juttatva instant inhaláló készítmény állítható elő belőlük. A forró vízben a CD-zárványkomplexbe zárt hatóanyag lassan szabaddá válik. Hátrány, hogy a hatóanyag felszabadulásának mértéke és üteme az emberi légzőrendszer által elviselhető hőmérsékletű párateret biztosító vízhőmérséklctcn nem kielégítő. A hatóanyag felszabadulása lassú és jelentős mennyiség visszmarad a meleg vízben. Az inhaláláson kívül még egy területen van nagy jelentősége az iMűanyagoknak, a levegő megfelelő páratartalmának és illóanyag-tartalmának biztosításakor, a légkondicionáláskor. A modem fűtési módok elterjedésével a lakások és munkahelyek levegője egyre szárazabb. Ez számos légúti megbetegedés forrása (nyálkahártyák kiszáradása, asztma stb.) lehet. A levegő nedvesítése gyakorlatilag elkerülhetetlen és rendkívül előnyös lenne, hogyha kellemes illatú és részben dczinficicns hatású természetes anyagokat tudnánk acrosolként a levegőbe vinni. Alkalmas gépi légkondicionáló, légncdvcsítő berendezésekbe juttatva a 182 306 sz. magyar szabadalmi leírás szerinti eljárással előállított illóolaj-CD-zárványkomplcxckct, az egész helyiség levegőjét illatosítják a kívánt mértékben, illetőleg az alkalmazott illalanyag- CD-zárványkompIcx minőségének megfelelő módon. A hatóanyagok dozírozása, szállítása, tárolása könnyen elvégezhető. A gyakorlati tapasztalatok azonban azt mutatták, hogy az esetek túlnyomó többségében az illékony hatóanyagok ciklodcxtrin komplexeinek a disszociációs állandója a felhasználás hőmérsékletén túl kis érték, azaz a komplexbe zárt hatóanyag felszabadulása a kívántnál lassúbb, és kisebb hozamú. Ugyanis bár a forrásban lévő víz esetében a komplex disszociációja gyors és teljes, de az inhaláláshoz a szervezet által elviselhető alacsonyabb hőmérsékletű, kb. 65-80 'C-os víz gőzét kell vivőanyagként alkalmazni. A légillatosító berendezésekben pedig a szobahőmérsékleten kell a komplexnek disszociálnia és az illóanyagoknak a légtérbe kerülnie. A komplexből a hatóanyag szabaddá válása elvileg háromféle módon történhet: a) A zárványkomplexet alkotó ciklodcxlrin enzimes elbontásával. Ez túl lassú folyamat és az enzimet külön kell adagolni. b) A komplex 100 *C-os forró vízben való oldásával és tartós forralásával, ez inhalálás vagy légillatosítás esetében, mint már említettük, alkalmazható. c) A vizes oldat pH-jának emelésével némileg nő a ciklodcxtrin oldékonysága, ez elvileg gyorsítja a hatóanyag szabaddá válását is. Célul tűztük ki egy olyan eljárás kidolgozását, mellyel a 182 306 sz. szabadalmi leírásban ismertetettnél gyorsabb hatóanyag-lcadású, az inhaláló gőztérben nagyobb hatóanyag-koncentrációt eredményező kompozíció állítható elő. Vizsgálataink folyamán megkíséreltük olyan termék 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
