201684. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szabályozott hatóanyag-felszabadítású orális gyógyszerkészítmény előállítására
1 HU 201 684 B A találmány új típusú, szabályozott (időben elnyújtott) hatóanyag-felszabadításű orális gyógy szerkésuílmányék előállítására vonatkozik, amelyek külső szsmipsrmeábilis membránnal bevont magból álló r.ikrcszsmcséket tartalmaznak; a mikrogranulátumbur. a magokai lényegileg inert anyagból álló, felületükön valamely gyógyhatású anyaggal bevont szemcsék, vagy magából a gyógyhatású anyagból és esetleg kötőanyagból álló szemcsék képezik, míg a külső membrán sztearinsav és etil-cellulóz, vagy pedig paraffin és metakrilsav-kcpolimer megadott határok között; mennyiségi arányú slegyéből vagy rétegeiből áll. A gyógyszerészet területén ismeretes a hosszantartó kibocsátású mikrogranulátumok előállítása (lásd például az Eur. Pat. 123 470 és 122 077 sz. szabadalmi leírásokat). Az előállítás során a hatóanyagot 0,2-2 mm átmérőjű gömb alakú magokra viszik fel speciális kötőanyag alkalmazásával, vagy a hatóanyagból készítenek gömb alakú magot kötőanyaggal vagy anélkül. Ezekre féligáteresztő membrán burkolatot alkalmaznak, amely a gyógyhatású anyag kidiffundálását meghatározott időtartamra osztja cl, vagy a szer kibocsátását jól definiált időtartamra bontja fel, A különféle szabadalmak által leírt, szokásosan alkalmazott membránok sellakot, metakrilsav kopolimereket, etil-cellulózt, etil-cellulóz-ftalátoí, hidrosi-propil-metil-cellulózt, cdlulóz-acetofialátct stb. tartalmaznak. A fentemlített és jelenleg használatos membránok természetes forrásból is származhatnak, mint a sellak, így meghatározatlan összetétel űek. Következésképpen az egyenértékű burkolatokhoz szükséges mennyiségek esetenként jelentősen különbözhetnek, ami így stabilitási problémákhoz vezet. Emiatt a gyártmány-tételenkénti reprodukció nehéz, és gyakran lehetetlen azonos kibocsátási ütemet megvalósítani. Sőt igen nehéz a kinetikailag nulladremdű kibocsátási elérni vagy biztosítani a hatóanyagszükségletnck megfelelő kibocsátási periódust biztosítani. Á gyógyszerészet területén a tartós kibocsátású Készítmények célja az, hogy következetes, napi kétszeri adagolással 12 órán át fennmaradjon a hatásos szint a vérben, avagy napi egyetlen kapszulával 24 óráig fennmaradó vérszintet lehessen elérni. Az említett eredmények elérése érdekében a halóanyagkibocsátásnak többá-ksvésbé késlekednie kell az adott szer jellemző felezési idejének megfelelően. A találmány alapja az a felismerés, hogy az alkalmazott membrán mennyiségének vagy a két komponens arányának módosításával 4-6 órától 18-22 óráig sőt hosszabb ideig is fenntartott kibocsátás lehetséges, amint azt az 1. ábra a ketoprofen (etil-cellulóz/sztearinsav membrán) és a 2. ábra a diltiazem-hidroklorid (paraffin/metakrilsav-kopolimer membránok) esetén mutatja. Ez a technológiai rugalmasság lehetővé teszi a legmegfelelőbb in vitro kibocsátás megválasztását ahhoz, hogy in vivo olyan vérszint alakuljon ki, amely a kívánt időtartam során biztosítja a gyógyászati hatást. Számos kísérlet igazolta a gyártmány-tctelenkénti igen kiváló reprodukálhatóságot és a jó stabilitást. Szintetikus eredetű, jól definiált molekuláris összetételű, nemzetközi gyógyszerkönyvekben gyakran szereplő membránok is nagyobb fokú tisztaságot mutatnak az analitikai vizsgálatok tanúsága szerint. A találmány szerinti készítményekben a mikroszemcsék külső bevonataként alkalmazott, szíearinsavból és etil-cellulózból vagy pedig paraffinból és metakrilsav-kopolimerből álló membránok természetüknél fogva igen kis kémiai affinitásúak a belső magban alkalmazott hatóanyagok irányában és ugyanakkor igen jó kémia: és fizikai összeférhetóságűek a magban szereplő anyagokkal, így a találmány szerinti készítmények igen jó időbeli stabilitást mutatnak. Mindezek alapján a találmár j eljárás olyan szabály > zott (időben elnyújtott) hatóanyag felszabadításű cribs gyógyszerkészítmények előállítására, amelyek nagyszámú, egy szemlpermeábilis membránnal bevont belső magból álló mikregranulát tartalmaznak, amelynek során a) a «nikroganulák belső magját inert anyagból, előnyösen cukorból és/vagy keményítőből készítjük és ezt gyógyhatású anyagot és kívánt esetben kötőanyagot előnyösen pclivinil-pimolídont vagy más alkalmas pofimé.: tartalmazó külső réteggel vonjuk be, vagy t) a belső magot a gyógyhatású anyagból készítjük, adott esetben mert vivőanyag hozzáadásával, majd az a) vagy b) alatti móuon készített rrikroszemcsáket sztearinsavból és etil-cellulózból vagy paraffinból és metakrilsav-kopolimerből álló külső membránnal vonjuk be, oly módon, hogy a membrán anyagát alkalmas oldószerben oldjuk olyan mennyiségi arányban, hogy a gyógyhatású anyag tömegére számítva a membrán 0,7- 16 íömeg% szítarinsavat vagy paraffint és 0,3-26,35 iómeg% etil-cellulózt vagy metakrilsav-kopolimert tartalmazzon, mimelletia membránnal v&.o bevonás során a bevonatot a sztearinsavat és etil-cellulózt, illetőleg a paraffint és metakrilsav-kopolimert együtt tartalmazó oldatból visszük fel a belső magokra vagy pedig a sztearinsavat és aí etil-cellulózt illetőleg a praffint és a metakiilsav-kopolimert külön-külön oldjuk és e két oldatból külön-külön, váltakozó rétegekben képezzük fű a magokon s bevonatot. Gyógyhatású anyagként a találmány szerinti készítményekben előnyösen ketoprofen: [2-(3-bsnzoil-fen;’)-propionsav], parasetamolt (4-hidroni-aceíaaiíid), izoszorbid-5-mononitrátot (1,4; 3,6-diauhidroszorbit-5- -r.itrát), fenil-propar.ol-amint vagy diacerfieint (1,8-diaccti!-9,13-antrakir.cn 3-karbonssv), és ezekhez a hatóanyagokhoz a bevonat-membránban sztearinsavat és etil-cellulózt, vagy pedig propranololt [l-(izcprapil-amino)-3-(l-nafű!-oxi)-2-prt)panol] vagy dikiazemet {(+)-3-(acetiloxi)-5-[2-(dimetil-amino)-eíiI]-2,3- -dihidro-2-(4-metoxi-fenil)-l,5-benzotiazepin-4(5K)" -on}, és ezekhez a hatóanyagokhoz a bevonat-membránban paraffint és metakrilsav-kopolimert alkalmazunk. Alkalmazható azonban a találmány szerinti, időben elnyújtott hatóanyag-felszabadításű készítményekben hatóanyagként például teofillin vagy más gyógyhatású vegylilet is; ezeknél célszerűen egy előkísérlettel, például az alábbi példákban említett hatóanyag-kibocsátási vizsgálattal állapíthatjuk meg a legelőnyösebben alkalmazható típusú bevonat-membrán összetételét. A találmány szerinti készítmények mikroszemcséinek belső magjában inert anyagként előnyösen szacharózt és/vagy keményítőt alkalmazunk, a belső magban a gyógyhatású anyag mellett kötőanyagként előnyösen poli(vinil-pirrolidon)-t vagy poli-(ctilén-glikol)-t használunk. 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
