201684. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szabályozott hatóanyag-felszabadítású orális gyógyszerkészítmény előállítására
3 HU 201 684 B 4 A külső membránban etil-cellulózként előnyösen 44.5- 50% etoxicsoportot tartalmazó etil-cellulózt, metakrilsav-kopolimerként előnyösen a Röhm Pharma GmbH németországi cég által forgalomba hozott Eudragit E, L, S, RS, RL, E 30D, L 30D vagy RS 30D kereskedelmi elnevezésű termékeket alkalmazzuk. Ezeket a kötő- illetőleg bevonóanyagokat előnyösen etanollal, acetonnal, diklór-metánnal vagy más alkalmas szerves oldószerrel szobahőmérséklet és az oldószer forráspontjai közötti hőmérsékleten készített oldat alakjában alkalmazzuk a találmány szerinti eljárásban; az oldat töménysége 0,1 tömeg%-tól a telítettségig teijedhet. A bevonat-membrán komponenseként alkalmazott sztearinsav vagy paraffin ugyancsak az említett szerves oldószerekkel készített oldat alakjában, vagy esetleg megömlesztett állapotban alkalmazható az eljárásban. A megolvasztott vagy oldatba vitt membránt nagynyomású szivattyú segítségével visszük fel a bevonandó anyagra, hogy az anyag mikrocseppecskékké oszoljon szét A bevonási eljárást 3 és 40 ford/min határok között változtatható sebességű, forgó, rozsdamentes acél bevonótálban, fluidágyas berendezésben (uni-glatt) vagy gyorskeverőben (Loeding típusú vagy hasonló) hajtjuk végre. A folyamatban használt oldószert szárító termosztátban vagy vákuumban 30-45 'C hőmérsékleten párologtatjuk el. A találmány megvalósítását az alábbi példákkal szemléltetjük és könnyítjük meg a megértését: 1. példa: 19 kg semleges granulátumot, amely 75 tömeg% szukrózból és 25 tömeg% keményítőből áll, rozsdamentes acél bevonótálba helyezünk, és hozzáadunk 53,5 kg ketoprofent 20 tömeg%-os etanolos poli(etilén-glikol) (4000-es móltömegű) oldattal együtt. Szárítás után 44.5- 50% etoxi-csoportot tartalmazó etil-cellulóz 4,5 tömeg%-os etanolos oldatát és 7,5%-os sztearinsavat viszünk be 2,70 kg (alkum hozzáadásával. Szárítás után a termék 2,23 kg sztearinsavat (NF XVI, 1611. old.) és 1,33 kg etil-cellulózt tartalmaz. A kibocsátási vizsgálatot az USP XXI szerint végezzük, az 1. sz. készülékben, 150 ford/min sebességgel, 900 cm3 7,2 pH-jú folyadékkal. A kapott eredményeket az 1. ábra D-görbéje mutatja. Az A-, B- és C-görbét olyan összetétel mellett kapjuk, amelyben a membrán menynyiségét megnöveltük. Az említett összetétellel olyan kapszulák készíthetők, amelyek 50-250 mg ketoprofent tartalmaznak, 2. példa: 82,00 kg paracetárnok Loedige-típusú keverőbe mérünk be, és keverés közben 50-60 *C-on hozzáadunk 12,40 kg sztearinsavat (NF XVI, 1611. old.), amelyet előzőleg megolvasztottunk, és 25,00 kg 10 tömcg%-os etanolos etil-cellulóz oldattal (44,5-50% etoxi-csoport tartalommal) elegyítettünk. Az egész rendszert 10-15 percig keverjük, majd 35- 45 *C-os szárítószekrényben megszárítjuk. Az így kapott granulátum alig érezhető ízű, és alkalmazható egyszeri adagolású kapszulaként vagy más gyógyszerészeti fámában. A granulátumot összekeverhetjük 3,00 kg magnézium-sztearáttal, és az így kapott masszából 0,2-1,0 g paracetamolt tartalmazó tablettákat készíthetünk. A kibocsátási vizsgálatot az USP XXI. szerint végezzük, 2. sz. készülékben, 50 ford/min sebességgel, 900 cm3 5,8 pH-jú folyadékban. A következő kibocsátási eredményeket kapjuk: l.óra 22,8% 4. óra 54,6% 8. óra 98,3% A kibocsátási sebességet úgy növeljük vagy csökkentjük, hogy arányosan változtatjuk az alkalmazott membrán mennyiségét. Meg kell jegyezni, hogy Loeding-típusú keverő helyett fluidágyat vagy rozsdamentes acél bevonótálat is használhatunk, és ugyanazzal a membránnal így is összehasonlítható eredményeket kapunk. 3. példa: Mindenben a 2. példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy csak 10% membránt alkalmazunk. így igen gyors kibocsátású tablettákat kapunk. A tabletták ismételt bevonásával, amikor is rozsdamentes acél bevonótálban további 10-20%-ot hozzáadunk ugyanabból a membránból, a következő kibocsátási ütemet kapjuk: l.óra 10-25% 4. óra 40-50% 8. óra 70-100%. 4. példa: Mindenben az 1. példa szerint járunk el, de 34,40 kg 0,7-1,0 mm részecskeméretű iners granulátumra 49,50 kg propranolol-hidrokloridot viszünk fel, 11,00 kg 20 tömeg%-os etanolos poli(vinil-pirrolidon) oldatban (k-értéke 30). A membránokat egymás utáni rétegekben visszük fel, összesen 8,10 kg előzőleg megolvasztott és metilén-kloriddal 40%-osra hígított paraffinnal 30-45 *C hőmérsékleten. A metakrilsav kopolimereket (Roh Pharma, Eudragit E és RS típusok) acetonos oldatban visszük fel. A végső mennyiségek a következők: 0. 60 kg Eudragit RS; 0,30 kg Eudragit E. Az egymás utáni rétegek felvitele közben 4,80 kg talkumot is beadagolunk. A kibocsátási vizsgálatot az USP XXI. szerint végezzük, 1. sz. készülékben, 100 ford/min sebességgel, 900 cm3 folyadékban, amelynek pH-ja az első órában 1,2 a negyedik és nyolcadik órában pedig 7,5. Az eredmények a következők: 1. óra 13,3% 4. óra 47,2% 8. óra 82,8% 160 mg propranolol-hidrokloridot tartalmazó kapszula bevétele után, in vivo gyógyszeihatás szempontjából aktív vérszintet kapunk 24 órán keresztül, akárcsak a Svájcban, Angliában és másutt kapható Inderal LA készítménnyel. A fenti receptúra szerint 40 és 250 mg közötti propranolol-hidroklorid tartalmú kapszulák készíthetők. 5. példa: Mindenben a 4. példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy a szárított mikrogranulátumra számítva az alábbi százalékos összetételt alkalmazzuk: diltiazem-hidroklorid 43,6% semleges granulátum 22,5% (0,7-1,0 mm-es) paraffin (USP XXI, 1584, old.) 13,0% 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
