201681. lajstromszámú szabadalom • Eljárás nyújtott hatású, növekedési hormon tartalmú parenterális alkalmazásra szánt gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 201 681 B 2 A találmány tárgya nyújtott hatású, növekedési hormon tartalmú parenterálisan alkalmazható új gyógyszerkészítmények előállítására. Az olyan hatásos, nyújtott hatású gyógyszerkészítmények előállítása, amelyek komplex biológiailag aktív molekulákat, például növekedési hormonokat tartalmaznak, szükségessé teszi azt, hogy ismerjünk olyan biokompatibilis rendszereket, amelyek ezeknek a molekuláknak az aktivitását nem befolyásolják. A találmány tárgya tehát közelebbről eljárás olyan nyújtott hatású gyógyszerkészítmények előállítására, amelyek növekedési hormonok, növekedési faktorok és ezek biológiailag aktív ffagmenseinek biológiailag kompatibilis, ciano-bromiddal aktivált poliszacharidokkal alkotott, kovalensen kötött adduktumait tartalmazzák, amelyek alkalmasak parenterális adagolásra. A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítmények parenterális adagolása útján a kezelt állatok és emberek vérében a növekedési hormonszint emelhető és ezen a magas szinten tartható hosszú ideig, ezáltal olyan előnyös hatások érhetők el, mint a testtömeggyarapodás fokozása, tejtermelő állatok tejtermelésének fokozása, növekedési arány fokozása, takarmányozás hatékonyságának fokozása, izomméret fokozása, zsírfelhalmozás csökkentése, hús-zsír arány javítása. A találmány szerinti eljárásban poliszacharidként bármely természetben előforduló vagy szintetikus, biológiailag kompatibilis, farmakológiailag elfogadható poliszacharid vagy ezek származéka alkalmazható, amelyek hidroxilcsoportjai aktiválhatok úgy, hogy olyan reaktív csoportokkal kapcsoljuk, amelyek alkalmasak a biológiailag aktív hatóanyag megkötésére. A Methods Enzymology Vb. XLIV, Academic Press 1976 ismerteti a poliszacharidok olyan célra történő aktivillásának módszerét, amellyel enzimeket imido-karbonátokon, karbonátokon, oxiránokon, aziridineken és aktivált kettős kötéseken és halogenideken keresztül immobilizálunk. A találmány szerinti eljárásban aktivált poliszacharidként előnyösen a természetben előforduló és szintetikus poliszacharidok imido-karbonátjait alkalmazzuk. Poliszacharidként általában olyan vízben diszpcrgálható szénhidrátpolimereket alkalmazunk, amelyek vizes vagy szerves oldószerekben diszpergálva a rendszer viszkozitását fokozzák, és általában sűrítőanyagként vagy gélesítő anyagként alkalmazzák. A találmány szerinti eljárással előállított nyújtott hatású adduktumokban aktivált poliszacharidként előnyösen agarózt alkalmazunk, alkalmazhatunk továbbá agart, cellulózt, hemicellulózt, beleértve a xilánt, karboxi-metil-cellulózt, dextránt, dextrin keményítőket, beleértve az amilózt, glukánokat, mint lichenint, nigeránt és glikogéneket, fruktánokat, beleértve az inulint, galaktánokat, mannánokat, poliuronideket, beleértve a gyantákat és mucilágokat, fukoidint és ezek származékait. A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítményekben biológiailag aktív komponensként növekedési hormonokat, ezek biológiailag aktív fragmenseit alkalmazzuk. Előnyös hatóanyagok a szarvasmarha, birka, lő, sertés, madár és humán növekedési hormonok, amelyek természetes, szintetikus, rekombináns vagy bioszintetikus eredetűek. A találmány szerinti eljárással előállított nyújtott hatású adduktumok injekciós úton, farmakológiailag elfogadható folyékony hordozóanyagokkal készült diszperzió formájában adagolhatok. Folyékony hordozóanyagként vizes, vízzel elegyedő vagy vízzel nem elegyedő folyékony oldószereket alkalmazhatunk. Vizes hordozóanyagok lehetnek például a vizes pufferrendszerek, mint például foszfáttal pufferolt sóoldat (PBS), amelynek összetétele NaH2P04.H20 (0,025 mól), NajHPO* (0,025 mól), NaCl (0,15 mól), pH-ja 7,1; karbonáttal pufferolt sóoldat (CBS), amelynek összetétele Na^Oj (0,025 mól), NaHC03 (0,025 mól) és NaCl (0,15 mól), pH-ja 9,4; továbbá sóoldat. Ezeket alkalmazhatjuk önmagukban vagy más, farmakológiailag elfogadható, vízzel elegyedő oldószerekkel, amelyeket parenterálisan adagolható biológiai készítményekben általában alkalmaznak. Ilyenek például a különböző alkoholok, glikolok, észterek és amidok. Ezek alkalmazhatók a találmány szerinti eljárással előállított kompozíciókban is. Farmakológiailag elfogadható, vízzel nem elegyedő folyékony oldószerek például az olajok, folyékony zsiradékok, vízzel nem elegyedő alkoholok és glikolok, vagy ezek elegye. A vízzel nem elegyedő hordozóanyagot úgy választjuk meg, hogy az diszpergálja és bevonja az aktivált poliszacharid adduktomot, és megfelelő viszkozitást biztosítson az injekciós elegynek. A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítményekben vízzel nem elegyedő hordozóanyagként előnyösen zsírsav glicerideket és ezek elegyét alkalmazzuk, amelyek szobahőmérsékleten folyékonyak. Ilyenek például a szintetikus és növényi olajok, például az olívaolaj, szezámmag olaj, földimogyoró olaj, pálmaolaj, repceolaj és kókuszolaj; az állati olajok, például halolaj, halmájolaj, spermaolaj, továbbá ezek frakciói és elegyei. A találmány szerinti eljárással előállított injektálható gyógyszerkészítmények tartalmazhatnak továbbá stabilizálószereket, konzerválószercket, felületaktív anyagokat, sókat, pufferokat vagy ezek elegyét, előnyösen 15 tömeg% koncentráció körüli mennyiségben. Stabilizálószerként alkalmazhatunk például dehidro-ecetsavat és sóit, ezek közül a nátriumsó az előnyös, szalicil-anilidot, szorbinsavat, bórsavat, benzoesavat és sóit, nátrium-nitritet és nátrium-nitrátot. Felületaktív anyagként előnyösen nem ionos felületaktív anyagokat alklamazhatunk, így például polioxi-etilén-szorbitán-monooleátot (20 mól etoxilezés), továbbá etilén-oxid és propilén-oxid kopolimerjét, előnyösen 0,1-10,0 tömeg% mennyiségben. Meglepő módon azt találtuk, hogy ha a találmány szerinti eljárással előállított, és megfelelő vivőanyagot tartalmazó gyógyszerkészítménnyel állatokat injektálunk, akkor a testtömeggyarapodás fokozható. A vizsgált állatoknál, ahol a biológiailag aktív hatóanyag előnyös és/vagy gyógyhatása érvényesül, úgymint a testtömeggyarapodás, növekedési arány, tejtermelés és izomméret növekedése, valamint a takarmányozás hatékonysága javul, csökken a test zsírtartalma és javul a zsír-hús arány, a hatóanyag magasabb koncentrációja figyelhető meg a vérben. A hatóanyag lassú leadását a vérben lévő magasabb koncentráció fenntartása jelzi. Ha a vérben a hatóanyag magas koncentrációját tartjuk fenn, az olyan előnyös tulajdonságok, mint ajavuló tejtermelés, növekedési arány, takarmányozás hatékonyságának fokozódása és a húsarány javulása figyelhető meg. A találmány szerinti eljárással előállítható gyógyszerkészítmények alkalmazhatók a tejtermelés, növekedési arány, takarmányozási hatékonyság és a húsarány javítására állatok-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
