201679. lajstromszámú szabadalom • Eljárás retrovirus-fertőzések elleni szinergista hatású gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 201 679 B 2 A találmány tárgya eljárás retrovírus-fertőzések megelőzésére és kezelésére szolgáló új készítmény előllítására. A készítmény olyan retrovírus-fertőzések gyógyítására alkalmas, amelyek immunológiai károsodásokhoz vezetnek, mint amilyenek a szerzett immunhiány szindróma (AIDS) bekövetkezéséért felelősnek tartott fertőzések. Az AIDS a sejtimmunitás átörökíthető hiányossága, amelyet esetenkénti fertőzések és bizonyos rosszindulatú megbetegedések jellemeznek, nevezetesen a Pneumocystis carinii tüdőgyulladás és a Kaposi-szarkoma, olyan betegeknél, akiknél nincs felismerhető ok arra, hogy megkapják ezeket a ritka betegségeket [Gottlieb, M. és munkatársai, New Engl. J. Med., 305,1425-1431 (1981); Masur H. és munkatársai, New Engl. J. Med., 305,1431-1438 (1981); Siegal, F. és munkatársai, New Engl. J. Med., 305,1439-1444 (1981)]. Az AIDS kifejezett limfocitaszám-csökkenésben, általános kután allergiás érzéketlenségben, valamint abban nyilvánul meg, hogy jelentősen csökken a proliferativ reagálás mitogénekre, antigénekre és allogén sejtekre, valószínűleg annak következtében, hogy elfogy az OKT4+ T-limfocita. Jóllehet a humorál is immunitásra viszonylag csekély a hatás, egyre több biznyíték áll rendelkezésre a hipcraktív B-scjt proliferációs reagálásra vonatkozólag, amely oksági kapcsolatban állhat azzal, hogy a beta-limfoma igen gyakran fordul elő az AIDS-ben szenvedő betegek körében [Scligman, M. és munkatársai, New Engl. J. Med., 311, 1286-1292 (1984); Lane, H., Masur, H., Edgar, G. Whalen G. és Fauci, A., New Engl. J. Med., 309, 453^158 (1983); Ziegler, J. és munkatársai, New Engl. J. Med., 311, 565-570 (1984)]. A teljesen kialakult szindrómán túlmenően egy hasonló betegségből álló járvány is megjelent: az AIDS-szel összefüggő komplex (ARC), amelyet általános krónikus nyirokcsomó-megbetegedés jellemez. Ennél a szindrómánál is sok az epidemiológiai jellemző és az immun-rendellenesség, s gyakran megelőzi az AIDS klinikai megnyilvánulásait Újabban bizonyítékok támasztják alá azt, hogy egy limfocototrop retrovirus az AIDS és az RCA elsődleges kóroka. A nyirokcsomó-megbetegedéssel kapcsolatos vírust (LAV) eredetileg nyirokcsomó T-sejtek tenyészetéből különítették el. Ehhez a tenyészethez nyirokcsomó-megbetegedésben és AIDS-ben szenvedő betegek nyirokcsomóját, továbbá egy AIDS-es beteg és tünetmentes testvére nyirokcsomóját használták fel (e két utóbbi betegnél hemofilia B volt kimutatható [Barre-Sinoussi, F. és munkatársai, Science, 220, 868 (1983); Montagnier, L. és munkatársai, „Human T-cell Leukemia Viruses”, 363-379, Cold Spring Harbor Laboratory, New York, (1984); Vilmer, E. és munkatársai Lancet, I, 753-757 (1984)]. Egy hasonló vírust - humán T-limfotróf vírust, III. típus (HTLV-III) - különítettek el nagy számú AIDS-es és ARC-s beteg vérmintájából a H9 T-sejtvonallal történő együttes tenyésztéssel [Popovic, M., Samgadharan, M., Read, E. és Gallo, R., Science, 224, 497-500 (1984); Gallo, R. és munkatársai, Science, 224, 500-503 (1984)]. A LAV és a HTLV-III vírusnak, valamint AIDS betegekből újabban elkülönített hasonló retrovírusoknak [Feorino, P. és munkatársai, Science, 225, 69-72 (1984); Levy, J. és munkatársai, Science, 225, 840-842 (1984)], több fontos közös jellemzőik vannak. Vírusreplikáció fellép in vivo és in vitro az OKT4* T-limfocita populációban, és ez a károsodott sejtburjánzással, valamint citopatikus hatások megjelenésével van összefüggésben [Montagnier, L. és munkatársai, „Human T-cell Leukemia Viruses”, 363— 379, Cold Spring Harbor Laboratory, New York, 1984; Popovic, M., Samgadharan, M., Read E. és Gallo, R., Science, 224,497-500 (1984); Klatzmann, D. és munkatársai, Science, 225,59-63 (1984)]. A vírusban megtalálható egy magnézium (Il)-ionoktól függő fordított transzkriptáz, a sűrű, hengeres magú morfológiája hasonló a D típusú retrovírusokéhoz [Montagnier, L. és munkatársai fentebb idézett munkája; Levy, J. és munkatársai, Science, 225, 840-842 (1984); Schupbach, J. és munkatársai, Science, 224, 503-505 (1984)], és a vírust felismerik azok az antitestek, amelyek gyakorlatilag valamennyi AIDS és ARC beteg szérumában megtalálhatók [Montagnier, L. és munkatársai fentebb idézett munkája; Levy, J. és munkatársai fentebb idézett munkája; Samgadharan, M., Popovic, M„ Bruch, L., Schupbach, J. és Gallo, R., Science, 224, 505-508 (1984); Safai, B. és munkatársai,Lancet,/., 1438-1440 (1984); Brun-Vezinet, F. és munkatársai, Lancet, /., 1253-1256 (1984); Brun-Vezinet, F. és munkatársai, Science, 226,453-456 (1984); Goedert, J. és munkatársai, Lancet, 11., 711-715 (1984); Lawrence, J. és munkatársai, New Engl. J. Med., 311, 1269-1273 (1984)]. Jelenleg úgy vélik, hogy a HTLV-III és a LAV ugyanannak a vírusnak a törzsei, s ez a vírus a humán immunhiányos vírus (HÍV) elnevezést kapta. Súlyosan veszélyeztetett az immunfunkció az AIDS- es vagy ARC-s betegeknél. Továbbra is vizsgálják azonban a HÍV által kiváltott kóros jelenségek pontos természetét. Különleges jelentőségű volt a HÍV fertőzésnek a limfokinok immunsejtek általi termelésére gyakorolt hatása az ilyen betegeknél, valamint a külsőleg beadott limfokinokra való reagálásuk. 16 AIDS-ben szenvedő betegnél vizsgálták meg a T limfocitáknak makrofág-aktiváló termékeket, közöttük gamma-interferont kiválasztó kapacitását. Közülük 14 beteg egyáltalán nem termelt aktív lifmokinokat, 13-14 pedig egyáltalán nem választott ki gamma-interferont. Ezen túlmenően, az AIDS betegektől származó makrofágok megnövelt antimikrobiális aktivitást mutattak gamma-interferonnal történő in vitro inkubálásnál, felvetve annak lehetőségét, hogy az ilyen sejtek in vivo reagálhatnak a kívülről bevitt gamma-interferonra [Murray, H. és munkatársai, New Engl. J. Med., 310, 883-889 (1984); Nathan, C. és munkatársai, J. Exp. Med., 158,670-689 (1983)]. A szakirodalomban arról is beszámoltak, hogy az AIDS-ben szenvedő betegektől származó limfocitáknak csökkent az interleukin-2 termelésére irányuló képessége (az interleukin-2 egy olyan limfokin, amely szerepet játszik a T limfociták proliferációjában és elkülönülésében, és amely előmozdítja a gamma-interferon termelését [Fauci, A. és munkatársai, Ann. Int. Med., 100,92-106 (1984)]. Végül ismeretes, hogy a gamma-interferon közvetlen vírusellenes hatást gyakorol a vezikuláris sztomatítisz vírussal (VSV) fertőzött sejtekre, és potencírozza egy citokinnak a VSV-vel fertőzött sejtekre kifejtett hatását [Aderka és munkatársai, Cell. Immun., 92,218— 225 (1985)]. Ezt a citokint az utóbbi szerzők kísérletképpen egy olyan polipeptidként azonosították, amelyet a leírásban tumomekrózis alfa-faktornak nevezünk. [Lásd még Eifel és munkatársai, Cell. Immun., 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
