201675. lajstromszámú szabadalom • Eljárás étvágycsökkentő hatású, orális gyógyászati készítmények előállítására
3 HU 201 675 B 4 A Lancet, 388-389. (1982) alatti szakcikkében két esetről számolnak be, amelynél naltrexonnal opiát-detoxikált normálsúlyú személyek mellékhatásként súly- és étvágycsökkenést jeleztek. A kétnapi p.o. dózis 100- 150 mg volt (oldatban). A kezelést az egyik betegnél az étvágycsökkenés miatt abba kellett hagyni. Nagyobb beteganyagon végzett humánvizsgálatot ismertet a J. Clin. Endocrin. Metab., 55(1), 196-198. (1982) alatti szakcikk. 23 önkéntesen végzett vizsgálatsorozatról számolnak be. Közülük 14 többé-kevésbé elhízott, míg 9 sovány volt. A vizsgálatsorozat a naloxon infúzióval kiváltott glukóz- és inzulinszint-változás kimutatására szolgált. Mellékesen azt is mérték, hogy a vizsgálati személyek a felkínált táplálékból mennyit fogyasztottak. A táplálékfelvétclre utaló eredmények azt mutatják, hogy 15 mg-os naloxon-adagolással (5 mg egyszeri + 5 mg/ó infúzió 2 órán át) a kövér embereknél (de a soványaknál nem) a táplálékfelvételben szignifikáns csökkenést lehetett kiváltani. Nem mutatkozott a kövéreknél csökkenés 2 mg-os infúzió esetén. Az irodalom alapján hatásosnak mutatkozó három hatóanyag, nalorfin, a naloxon és a naltrcxon [17-(ciklopropil-metil)-6-dezoxi-7,8-dihidro-14-hidroxi-6- -oxo-17-normorfin] opiát-antagonostakénti gyógyászati alkalmazásával kapcsolatban a Remington’s Pharmaceutical Sciences, 16lh Edition, 1980, Mack Publishing Company Easton/Pennsylvania, 1050. oldal, valamint a Martindale: The Extra Pharmacopoeia, The Pharmaceutical Press, 28th Edition, 1982, London, c. könyv 1032-1034. oldalai alapján a következő ismeretek nyerhetők: Nalorfin: Szájon át adva rosszul szívódik fel. Nagymértékben metabolizálódik a májban. Szokásos adagolása ezért 5-10 mg-os i.v. injekcióban történik szükség esetén 10-15 percenként ismételve. Több szerző szerint az összdózis a 40 mg-ot ne haladja meg. Esetenként 40 mg-os egyszeri dózist is adnak. Naloxon • HCL: A hatóanyag felszívódik az cmésztőtraktusból, de már az első májon át történő haladás során jelentős mértékben metabolizálódik. Rövid a plazmában a felezési ideje. Egészséges önkéntesen végzett kísérlet során szájon át adva a naloxont, az gyorsan felszívódott a véráramba és közel olyan szintet ért el, mint intravénás beadás esetén. A vérben levő anyag azonban nem szabad naloxon volt, hanem annak egy metabolitja, ami nem mutatta ugyanazt a biológiai hatást. A plazmában a számított felezési idő egészséges embernél naloxonra 90 perc. Szájon át történő adásnál sokkal nagyobb dózisokat kell alkalmazni. Kezdeti parenterális dózisa 400 (ig, amit 2-3 perces intervallumokban meg lehet ismételni. Naltrcxon • HCL: Jól felszívódik az emésztőtraktusból, hosszú hatástartalmú. Antagonista hatáserőssége mintegy 17-szcrcse a naloxonénak. Nem okoz rosszulléteL Beszámolnak arról, hogy négy kábítószerélvezőnek 100 mg-os kezdeti dózis után 100 mg napi dózisban adták a naltrexont 50 mg napi dózisban adták egy másiknak a visszaesés megelőzésére. Felezési ideje a szervezetben 96 óra. Az ismert hatóanyagok tulajdonságainak egybevetésével megállapítható, hogy a naloxon orálisan beadva ugyan jól felszívódik, de már a májon át történő első áthaladásakor olyan nagymértékben metabolizálódik, hogy ezen az úton hatása csak mintegy 1/50-ed része a parenterális úton mutatódnak (Goodmann and Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics, 7th Edition, Macmillan Publishing Co., New York, c. könyv 527. oldal). Ezért a hatalmas dózisok miatt étvágycsökkentésre az orális út nem jöhet számításba. A naltrexon is jól felszívódik az emésztőtraktusból és tartós hatást mutat (Martindale The Extra Pharmacopoeia, 28th Edition, the Pharmaceutical Press, London, 1982., c. könyv 1034. oldal). így alkalmazható lenne étvágycsökkentésre, de a hatóanyag hátrányára szolgál jó felszívódó képessége. A szervezetnek ugyanis - mint testidegen anyagot - méregtelenítő apparátusa útján ki kell küszöbölnie ezt is, ami szükségtelenül igénybe veszi az elhízás miatt már eleve túlterhelt szervezetet. Az étvágycsökkentő kezelést hosszú időn át, folyamatosan kell ugyanis folytatni, ami a szervezet tartós mérgezését jelentené ebben az esetben. A nalorfin orális alkalmazásra éppen az emésztő traktusban mutatott kimértékű felszívódó képessége folytán nem mutatkozott előnyösnek (lásd a már idézett Martindale könyv 1032. oldalát). A kutatások a hatóanyag megismert előnytelen felszívódó képessége folytán más anyagok irányában folytak tovább, hiszen semmiképpen sem lehetett arra számítani, hogy az étvágycsökkentő hatás kiváltásához nincs szükség a hatóanyag felszívódására. Az ismert adatok alapján megállapítható, hogy a számításba jöhető három opiát-antagonista egyikéről sem volt feltételezhető, hogy hatóanyagkénti felhasználásával jó hatású, orális alkalmazású, a szervezetet nem terhelő étvágycsökkentő gyógyászati készítmény lenne előállítható. Meglepő módon azonban azt találtuk, hogy mindenben a fenti elvárásoknak megfelelő, oriális étvágycsökkentő hatású gyógyászati készítményeket lehet előállítani a nalorfinból. Találmányunk tárgya tehát eljárás nalorfint - adott esetben valamely erős savval képzett sója formájában - tartalmazó, orális gyógyászati készítmények előállítására. A találmány szerint úgy járunk cl, hogy az ismert módon előállított nevezett hatóanyagból adagolási egységenként 5-30 mg-ot a gyógyászati készítmények előállításánál szokásosan alkalmazott töltő, hígító, ízesítő, illatosító, színező és egyéb szokásos formulázási segédanyagok felhasználásával étvágycsökkentő hatású orális készítménnyé készítünk ki. A találmányunk szerinti gyógyászati készítmények tabletták, drazsék, pirulák, kapszulázott vagy szuszpenziók (így kanalas orvosságok, cseppek stb.) lehetnek. A gyógyászati készítményeket célszerűen úgy alakítjuk ki, hogy azok egy vagy kis egészszámú adagolási egysége (tablettája, drazséja, tasakja, kapszulája, cseppje, illetve kanálnyi mennyisége) az egyszeri dózist tartalmazza. Természetesen annak sincs akadálya, hogy egy adagolási egység az egyszerre beveendő dózis kisszámú többszörösét tartalmazza. Ebben az esetben a tablettákat például a könnyű széttörést elősegítő osztó horonnyal is elláthatjuk. A találmányunk szerint az étvágy csökkentésére a gyógyászati készítmények olyan mennyiségét adjuk be naponta, amely a hatóanyagból 15-30 mg-ot tartalmaz. Minthogy a hatóanyag anlinarkotikumként való alkalmazása régóta ismert, a beteget kezelő orvos szakisme-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
